売寡糖降脂活性概述

沈欣　趙夢瑤　趙黎明

殼寡糖是自然界中唯一的天然陽離子化合物，因其水溶性好、生物活性高、易被吸收等特點被廣泛應用在食品、藥物、農(nóng)業(yè)和環(huán)境等各個領域，具有較高的研究潛力和應用價值本文歸納了殼寡糖的主要生理活性，聚焦殼寡糖的降脂功能，對國內(nèi)外有關殼寡糖降脂作用效果及機制的一些研究進展進行了綜述，為相關保健食品的開發(fā)提供理論依據(jù)。

甲殼素（殼聚糖）是自然界豐富存在的一種天然含氮多糖，其生物產(chǎn)生量僅次于纖維素，是甲殼動物（如螃蟹和昆蟲）殼的主要成分，由于其糖單元的2位碳原子上連接一個乙酰氨基或氨基，因此具備十分豐富的生理活性作為甲殼素的降解產(chǎn)物，殼寡糖（chito-oligosaccharides，COS）是由2?10個D-氨基葡萄糖或少量N-乙酰-D-氨基葡萄糖通過β-1，4糖苷鍵連接而成的低聚糖，具有水溶性好、低細胞毒性、易于被腸道吸收等特點。隨著人們對殼寡糖研究的深入，有關殼寡糖的生理活性及其應用的認知也越來越豐富，如免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、輔助治療II型糖尿病、抗炎、抗氧化等，目前，殼寡糖已廣泛應用于食品、藥品及農(nóng)業(yè)等領域。

殼寡糖的多種生物活性，例如抗氧化、抗菌、抗癌和免疫調(diào)協(xié)作用，都取決于其本身的分子結(jié)構和物化學性質(zhì)，如聚合度、脫乙酰度、電荷分布和化學修飾殼寡糖的脫乙酰度越高，分子中含有的游離氨基數(shù)量越多，因此脫乙酰度是決定殼寡糖溶解度和生理活性的關鍵參數(shù)與高聚合度的殼聚糖不同，較低聚合度或分子量的殼寡糖易被腸道吸收，進入血液并在生物體內(nèi)發(fā)揮生理活性，且研究已經(jīng)證實，不同聚合度的殼寡糖的生理活性也不同。因此，聚合度及分子量也被認為是殼寡糖的主要特征，并與其生理活性高度相關。

殼寡糖的主要生理活性

抗氧化活性

氧化損傷已被證實是多種慢性疾病的潛在原因，預防性抗氧化劑作為自由基的清除劑可以在不同水平上破壞氧化進程。對此，人們越來越注重從天然物質(zhì)中尋找天然抗氧化劑以克服生物體內(nèi)過多自由基造成的損傷。目前包括碳水化合物、寡肽和一些酚類化合物在內(nèi)的許多功能因子，已被確認為有效的由基清除劑。其中，殼寡糖已被證明在體外和體內(nèi)都具有優(yōu)異的抗氧化活性。

抗炎活性

目前，大多數(shù)研究采用脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）或其他刺激物誘導細胞和動物產(chǎn)生炎癥反應，采用殼寡糖處理后，發(fā)現(xiàn)其可顯著抑制巨噬細胞中LPS誘導的炎癥反應，預防LPS誘導的膿毒癥小鼠死亡，并且其抗炎活性隨著脫乙酰度的增加呈現(xiàn)遞增趨勢。

機體免疫調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)包括先天性免疫和適應性免疫兩個部分，其在消除病原體和外來物質(zhì)方面起著非常重要的作用。通過建立體內(nèi)外模型進行研究，殼寡糖已被證明可以刺激巨噬細胞分泌TNF-α和IL-1，有望促進先天性免疫和適應性免疫。

腫瘤細胞抑制

殼寡糖已被報道可以利用其免疫增強作用來抑制腫瘤細胞的生長，一些相關研究的結(jié)果表明，殼寡糖可促進淋巴因子的產(chǎn)生，通過細胞溶解性T淋巴細胞的增殖達到抗腫瘤作用。同時，殼寡糖可以抑制癌細胞的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲，從多維度阻斷癌癥惡化，但目前對殼寡糖抗腫瘤活性的作用機制尚不十分明確，且不同聚合度和脫乙酰度的殼寡糖對于不同腫瘤細胞的作用也顯著不同。

降血糖作用

糖尿病是以由不適當?shù)囊葝u素分泌（I型糖尿?。┗虺霈F(xiàn)胰島素抵抗（II型糖尿?。е碌难谴x障礙。一些初步的研究表明，殼寡糖可以著改善糖尿病前期受試者的餐后血清葡萄糖、糖化血紅蛋白（HbAlc）、促炎細胞因子（如IL-6，TNF-α）和脂聯(lián)素水平。另外，殼寡糖被證明可以抑制碳水化合物水解酶，以此降低糖尿病小鼠血漿中的葡萄糖和HbAlc水平。這些結(jié)果都表明殼寡糖具有較好的降血糖作用。

非酒精性脂肪肝病

非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）及其亞型非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）正在成為全球慢性肝病的主要病因。由于日益城市化的生活方式和飲食變化，肥胖人群不斷增多，NAFLD的患病率在過去10年中逐年遞增。在美國，NAFLD發(fā)病率遠遠超過丙型肝炎或酒精性肝病，占據(jù)歐美等發(fā)達國家中慢性肝病的首位，其病程包括單純性脂肪肝以及由此演變的NASH和肝硬化。NAFLD的病理學涉及環(huán)境、遺傳、代謝因素以及腸道微生物群和其產(chǎn)物的改變。NAFLD的主要臨床指標為引起肝臟脂積累≥5%的肝重，根據(jù)發(fā)病緣由，其可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性的非酒精性脂肪肝相對常見，多與肥胖、II型糖尿病、高脂血癥等與胰島素抵抗相關的代謝綜合征相關。繼發(fā)性非酒精性脂肪肝則可由病毒性肝炎、藥物以及環(huán)境毒素引起。

長期以來，醫(yī)學界廣泛采用自然界的動植物衍生物來緩解或治療NAFLD，這不僅充分利用了自然資源，而且采用天然產(chǎn)物來防治該病可以緩解患者的心理壓力。據(jù)報道，2015年天然產(chǎn)物來源降血脂藥物，如魚油等，在降血脂藥物中的銷售額排行第四，達9.7億美元。目前，針對預防或治療NAFLD的天然產(chǎn)物，主要分為以下幾類：脂肪酸類（n-3脂肪酸）、植物甾醇（主要是谷甾醇和菜油甾醇）、生物堿類（主要是荷葉生物堿和小檗堿）、酚類化合物（主要是兒茶酚和白藜蘆醇）、殼聚糖和殼寡糖。

殼寡糖降脂作用及機制的研究進展

目前，殼寡糖及其衍生物在醫(yī)藥領域的應用引起了廣泛的關注。除以上所涉及的生理活性外，殼寡糖還常被用來治療血脂異常、調(diào)節(jié)血脂平衡和保護肝臟。早期研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖能抑制胰腺分泌，增強脂肪酶的活性，并通過結(jié)合脂肪和膽汁酸陽離子，進而增加糞便中脂肪的排泄量。但其實殼寡糖具有更高的水溶性和更低的粘度，更容易被腸道吸收。近年來，動物（大鼠、肉雞、豬）和人的臨床試驗證明了殼寡糖及其衍生物在減少體重和控制血脂水平方面的功效。一方面，殼寡糖作為自然界中唯一存在的帶正電荷的低聚糖，能夠通過帶正電荷的堿性氨基結(jié)合脂肪，使其不易被機體消化吸收進而被排出體外。另一方面，殼寡糖可以降低對膽固醇的吸收量，從而減少脂肪的沉積。

真保住吉（Maho Sumiyoshi）等研究者選用3種不同分子量的殼聚糖來分別測定其降脂活性，結(jié)果表明，46 kDa的水溶性殼聚糖通過增加糞便內(nèi)脂肪和膽汁酸含量所達到的降脂作用最好，其可能的作用機制是由于殼聚糖與膽汁酸的結(jié)合，導致胰脂肪酶活性受到抑制，從而減少了腸道對脂肪的吸收。隨后，他們又通過對分子量較小的殼寡糖進行研究，發(fā)現(xiàn)其仍具有通過抑制體重增加、降低血清中甘油三酯（triglyceride，TG）和膽固醇（total cholesterol，TC）的含量以改善肥胖小鼠模型中肝臟和脂肪組織中的脂質(zhì)積累的作用。在前脂肪細胞3T3-L1中，殼寡糖可通過抑制瘦素蛋白基因啟動子的去甲基化來抑制脂肪細胞的分化。拉赫曼（Md Atiar Rahman）等經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，殼寡糖抑制脂肪細胞分化的機制是通過C/EBPa和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）途徑，其中PPARγ的下調(diào)在刺激脂肪細胞分化中起重要作用。此外在ob/ob小鼠（肥胖小鼠）模型中，殼寡糖通過上調(diào)脂聯(lián)素水平抑制了脂肪細胞的分化和生成，可以顯著下調(diào)脂肪組織特異分泌因子TNF-α和IL-6等的含量，這表明殼寡糖可以有效下調(diào)某些與肥胖相關的基因表達量。綜上所述，殼寡糖可通過抑制脂肪的分化和積累來改善血脂平衡。

還有研究者曾從豆天蛾（Clanis bilineata）的外殼中制備殼寡糖，并用大鼠來建立高脂模型以研究殼寡糖的降血脂活性。結(jié)果表明，與高脂飲食組相比，殼寡糖干預組的大鼠體重減輕了，其血漿中TG、TC和血漿低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）的水平也降低了。此外，殼寡糖干預組的大鼠糞便中脂肪含量高于高脂飲食組和正常飲食組，這表明殼寡糖可能是適合人類的降脂藥物。基于上述的一些研究，還有一些研究者提出了一種新的飲食療法，即使用魚精蛋白和殼寡糖的混合物來治療超重和肥胖。在動物實驗中，喂食高脂飲食的斯普拉格-道利（Sprague Dawley，SD）大鼠的肝臟組織中脂質(zhì)積聚，糞便中TG和TC的含量增加;而魚精蛋白和殼寡糖的混合物顯著降低了其血清中TG、TC和LDL-c的水平。因此，該研究認為服用魚精蛋白和殼寡糖的混合物可以預防肥胖以及與高脂血癥相關的心血管疾病。

為了深入探究殼寡糖的降脂機制，有研究者選用氨基葡萄糖（數(shù)均分子量≤1000）和殼寡糖（數(shù)均分子量≤3000）來探究其對高脂飲食誘導的肥胖大鼠的減肥效果。結(jié)果表明，氨基葡萄糖和殼寡糖均顯著降低了白色脂肪組織中PPARγ和LXRα的mRNA表達水平，由此推測氨基葡萄糖和殼寡糖可能通過抑制高脂飲食誘導的肥胖大鼠的脂肪細胞分化，從而改善血脂異常，并有效防止其體重的增加。周中凱等人分別研究了殼寡糖、抗性淀粉及其復合物對高脂飲食大鼠糞便中脂質(zhì)成分的差異以及脂代謝和腸道菌群的影響。結(jié)果顯示，抗性淀粉具有抗消化的特性，不能被小腸吸收，但有助于脂質(zhì)的排出。而通過前期研究表明，殼寡糖和抗性淀粉交聯(lián)后，由于殼寡糖具有更好的分散性，從而增加了其與血液中脂類物質(zhì)的接觸，增強了它的吸附能力。實驗中采用高脂飲食造成大鼠的血清和糞便中TC、TG含量增加，而殼寡糖一抗性淀粉復合物有效抑制了腸道內(nèi)脂類的吸收，提高了腸道內(nèi)不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）的含量，從而使得血液中TG、TC含量降低，糞便中TG、TC含量增加。隨后，研究人員通過分析糞便中的UFA組成，發(fā)現(xiàn)高脂飲食會使UFA的含量降低，由此推測復合物增加了機體對多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的吸收，改變了血液中脂肪酸的比例，從而影響機體的脂質(zhì)代謝能力。此外研究還發(fā)現(xiàn)，在殼寡糖—抗性淀粉復合物干預后，大鼠腸道內(nèi)乳酸菌和乳桿菌等益生菌的數(shù)量顯著增加，而梭菌屬和埃希氏桿菌屬等腐敗菌屬的數(shù)量下降。所以，殼寡糖和抗性淀粉交聯(lián)，充分發(fā)揮了兩者的生物活性，使其改善腸道微環(huán)境、調(diào)節(jié)脂代謝的功效更加顯著。這些研究為高脂血癥的飲食干預提供了一條新的思路。

肝臟作為脂肪運輸?shù)臉屑~，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，是體內(nèi)甘油三酯、膽固醇、磷脂等合成的主要器官之一。若各種酯酶相互調(diào)控出現(xiàn)紊亂，則會促使肝臟內(nèi)脂肪堆積，形成“脂肪肝”。其中，肝脂酶（Hepatic lipase，HL）是肝臟中最重要的脂酶之一，可防止過量的膽固醇積累，從而調(diào)節(jié)血清中的TG水平。通過高脂飲食誘導建立高脂血癥（Hyperlipoproteinemia，HLP）大鼠模型，選用平均分子量小于1000Da的殼寡糖研究其降血脂活性，已得出以下結(jié)論：殼寡糖可以顯著降低大鼠體重，抑制脂肪細胞生長，干預效果呈劑量依賴;殼寡糖顯著降低血清中TC、TG和LDL-c的含量，減輕肝臟內(nèi)的脂質(zhì)負荷，降低脂肪肝的發(fā)生概率;殼寡糖增強肝臟的抗氧化能力，減少肝臟損傷，維持正常的脂質(zhì)代謝;殼寡糖促進PPARα的表達，上調(diào)HL基因的表達，改善肝臟脂質(zhì)代謝。由此說明，負責PPARα轉(zhuǎn)錄調(diào)控的HL基因表達可能是殼寡糖改善肝臟脂質(zhì)代謝的一個重要靶點。

王健等研究了殼寡糖對肝臟中TG代謝的影響及其相關機制，用殼寡糖進行干預，可以顯著降低非酒精性脂肪肝細胞模型組和高脂肪飲食小鼠肝臟中TG的含量。推測其可能的機制是通過：1）抑制脂質(zhì)合成相關基因SREBP-lc及其下游FAS基因的表達，減少肝臟中TG合成;2）增加CPT1A基因的表達，加速TG的分解。其團隊的另一研究選用PNPLA3 I148M轉(zhuǎn)基因小鼠來研究殼寡糖對肝臟脂質(zhì)代謝的影響，模型組小鼠肝臟HE染色后顯示出明顯的脂肪變性，而殼寡糖組小鼠肝細胞染色后未見明顯脂肪變性。油紅O染色顯示出殼寡糖可顯著降低轉(zhuǎn)基因小鼠肝細胞內(nèi)脂滴的數(shù)量及體積。另外殼寡糖可抑制細胞內(nèi)TG含量增高，而對TC含量、ALT和AST水平則無顯著性影響?；谝陨辖Y(jié)果，該研究認為殼寡糖能減輕PNPLA3 I148M轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中脂質(zhì)的沉積，這為研究NAFLD提供了新的思路。

另外，高膽固醇血癥也是引起NAFLD的主要原因之一，有研究者選用殼寡糖治療ApoE-/-雄性小鼠的血脂異常，發(fā)現(xiàn)其主動脈脂質(zhì)沉積明顯減少，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）蛋白水平顯著降低。通過HepG2細胞建立體外模型，發(fā)現(xiàn)殼寡糖可增加細胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR）和脂滴的數(shù)量，并降低PCSK9的mRNA水平。然而，LDLR和HMG-CoA的mRNA水平?jīng)]有變化。此外，反應元件結(jié)合蛋白SREBP-2和HNF-1α在總蛋白中的表達水平增加，但在核蛋白中SREBP-2的表達水平降低，而FOXO3a的表達水平增加。因此，殼寡糖調(diào)節(jié)脂質(zhì)轉(zhuǎn)移的原因可能是上調(diào)FOXO3a，導致PCSK9啟動子對HNF-1α的結(jié)合能力下降，從而抑制了PCSK9基因表達，上調(diào)了LDLR水平。另外，殼寡糖通過下調(diào)SREBP-2來幫助降低PCSK9基因的表達。研究進一步通過RNA干擾沉默HNF-1α和SREBP-2，證實了殼寡糖對PCSK9表達的影響。同年，其他研究者對殼寡糖的降膽固醇作用及其可能的作用機制進行了研究。殼寡糖降低膽固醇的作用可能與以下兩種途徑有關：一是通過上調(diào)膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）、肝X受體α（LXRα）和過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPARα）的表達來促進膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化;二是通過下調(diào)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）和SREBP-2的基因表達來減少膽固醇的合成。

目前，大多數(shù)研究選用具有不同分子量和脫乙酰度的殼寡糖混合物進行試驗，而分子量、聚合度和脫乙酰度與殼寡糖的生物活性密切相關。故篩選產(chǎn)生降脂效果的有效成分，探究其降脂機理，對于促進其在食品、醫(yī)藥等領域的廣泛應用具有重要意義。琚洋洋等人利用柱層析對殼寡糖進行分離純化，獲得了高純度、單一聚合度的殼寡糖，并通過建立體外模型來研究單一聚合度殼寡糖的降血脂和抗氧化活性，明確了其在降血脂和抗氧化活性中起重要作用的成分。此外，他們選用人肝癌細胞HepG2建立高膽固醇和高甘油三酯模型，探究不同濃度的殼二-五糖對細胞內(nèi)膽固醇和甘油三酯的影響。結(jié)果顯示，聚合度會顯著影響其降低膽固醇和甘油三酯的作用。

盡管如此，對于是哪一個或哪幾個聚合度的殼寡糖分子主要發(fā)揮降脂作用及其機理仍未知。為對其進行更深入的研究，筆者課題組已從動物和細胞水平探討了單一聚合度殼寡糖的降脂活性及不同聚合度的差異，結(jié)果表明，殼寡糖對胞內(nèi)脂積累的抑制效果與其聚合度呈現(xiàn)負相關。通過分析細胞內(nèi)的脂質(zhì)水平、小鼠的生理和病理指標的變化以及體內(nèi)外參與脂質(zhì)代謝的基因和蛋白的表達水平，證明殼寡糖顯著下調(diào)PPARγ、LXRα、DGAT2、PXR，CD36的表達，并通過介導甘油三酯合成和脂肪酸吸收通路抑制肝臟中過度的脂肪積累。這為NAFLD等代謝疾病治療藥物的研發(fā)提供了有力的理論支持。

殼寡糖作為殼聚糖的降解產(chǎn)物，水溶性好且易被人體吸收，因其具有多種生理功能而被廣泛應用于多個領域。但該領域仍存在亟待解決的問題，比如目前關于殼寡糖的研究大多使用的是混合組分的殼寡糖，由于其組分復雜，很難探究其發(fā)揮作用的分子機理。而且目前規(guī)模化生產(chǎn)高純度、特定聚合度、脫乙酰度的殼寡糖難度較大，無法保證每批次制備的殼寡糖理化特性完全一致，且單一聚合物樣品價格昂貴。因此，獲取組分單一、效果穩(wěn)定的產(chǎn)品可為研究殼寡糖生理活性及機理提供有效保障。此外，有關殼寡糖的研究缺乏長期臨床安全性的評估數(shù)據(jù)，這對其日后發(fā)展將產(chǎn)生重大影響，故相關科研工作者仍需不懈努力進一步闡明殼寡糖的安全性及有效性。

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關鍵詞：殼寡糖??生理活性??降脂