抗阿爾茨海默病藥物研究進(jìn)展

孫紫彤 馬盼 陳華飛 諸許慧 傅志賢

摘? ?要：阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失，并逐步導(dǎo)致身體機(jī)能喪失，最終引發(fā)死亡。阿爾茨海默病的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，普遍認(rèn)為存在多種假說，諸如膽堿能神經(jīng)元假說、β淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白纏結(jié)假說等。概述了抗老年癡呆藥的發(fā)展現(xiàn)狀，阿爾茨海默病可能的病理機(jī)制，詳細(xì)介紹了有關(guān)天然產(chǎn)物在預(yù)防及治療阿爾茲海默癥的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病;發(fā)病機(jī)制;天然產(chǎn)物

1? ? 抗老年癡呆藥物的現(xiàn)狀

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）又稱老年癡呆，是一種神經(jīng)退行性認(rèn)知功能障礙，早期最顯著的癥狀為健忘，隨著病情的加重，病人的認(rèn)知能力會(huì)逐步衰退。目前，全球約有數(shù)千萬(wàn)例老年癡呆癥患者，我國(guó)是世界上AD患者最多且增長(zhǎng)速度最快的國(guó)家之一。雖然距AD發(fā)現(xiàn)已逾百年，也在其病理發(fā)展機(jī)理方面開展了大量的研究，但是，人們對(duì)該疾病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程及各種影響因素至今仍無(wú)確切定論，所以臨床治療一直是一個(gè)難題。阿斯利康、默克、羅氏、諾華等制藥巨頭先后在研發(fā)抗老年癡呆藥的領(lǐng)域投入巨資，雖然在研藥物眾多，但失敗率高達(dá)99%。目前，食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）僅批準(zhǔn)5種AD治療藥物均屬于對(duì)癥治療藥物，并不能完全治愈[1]。

目前AD的發(fā)病機(jī)制尚未得到闡明，該病的假說多達(dá)30余種。普遍認(rèn)為，AD患者在病理方面的3大顯著特征[2]：一是β淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑（Senile Plaque，SP）;二是腦區(qū)細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化的Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（Neurofibrillary Tangle，NFT）;三是膽堿能神經(jīng)元變性和神經(jīng)元死亡為主的神經(jīng)元丟失和特定區(qū)域的腦萎縮。迄今為止，AD的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，只是提出了多種病因假說，其中包括早期的膽堿能神經(jīng)元假說、β淀粉樣蛋白沉積假說、Tau蛋白假說、自由基損傷假說以及研究較少的基因突變假說、炎癥假說及氧化不平衡假說等，此外，雌激素水平下降，高膽固醇血癥，慢性腦缺血，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少等因素也被認(rèn)為是致病因素。

2? ? 現(xiàn)階段針對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的上市及在研藥物

2.1? 針對(duì)膽堿功能假說

迄今為止，乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）是臨床用途最廣泛的抗老年癡呆藥物。該類藥物通過抑制膽堿酯酶，增加乙酰膽堿的含量來(lái)減輕阿爾茨海默癥患者的癥狀。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療AD的5種藥物中除了鹽酸美金剛屬于NMDA受體拮抗劑，他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、加蘭他敏（Galanthamine）和利凡斯的明（Rivastigmine）均屬于AChEI抑制劑。

2.2? 針對(duì)β淀粉樣蛋白毒性假說的藥物

Aβ毒性假說認(rèn)為：“阿爾茨海默癥是由于Aβ漏出細(xì)胞膜，導(dǎo)致周圍的神經(jīng)細(xì)胞膜和線粒體膜的損傷，神經(jīng)纖維纏結(jié)?！边@會(huì)引起周圍的神經(jīng)細(xì)胞突觸小體中乙酰膽堿合成和釋放量減少，使興奮在神經(jīng)細(xì)胞之間的傳遞速率變慢，從而使AD病患者出現(xiàn)大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少的現(xiàn)象，患者會(huì)表現(xiàn)出記憶功能障礙。然而，近年來(lái)針對(duì)Aβ毒性假說設(shè)計(jì)的幾種藥物如：羅氏的Gantenerumab，輝瑞的Bapineuzumab，百健的Aducanumab，禮來(lái)的Solanezumab，默沙東的verubecestat等在研的明星藥物都在二期甚至三期臨床實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)重大挫折，面臨失敗。

2.3? 針對(duì)Tau蛋白的藥物

同樣作為抗老年癡呆藥的研究靶點(diǎn)，由于針對(duì)Aβ假說的藥物研發(fā)陷入僵局，越來(lái)越多的研究人員將目光聚焦在針對(duì)Tau蛋白的藥物，現(xiàn)在已有多種對(duì)應(yīng)策略：（1）抑制Tau蛋白聚集;（2）加速Tau蛋白解聚;（3）抑制Tau蛋白異常磷酸化;（3）促進(jìn)Tau蛋白脫磷酸化，目前正在研發(fā)中的主要是（1）和（3）兩種抑制劑。

亞甲基藍(lán)和芳香雜環(huán)化合物常被用作染色劑、化學(xué)指示劑，藥物使用，易通過血腦屏障。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，亞甲基藍(lán)具有抑制Tau蛋白聚積、抗氧化的作用。其構(gòu)效關(guān)系表明，不帶電荷的吩噻嗪平面共軛結(jié)構(gòu)對(duì)于抑制Tau蛋白來(lái)說非常重要。吩噻嗪亞甲基藍(lán)的一期、二期臨床試驗(yàn)都有效證明了其可以減緩阿爾茨海默癥患者病情，改良版亞甲基藍(lán)（LMTX）也已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。

除Tau蛋白聚集外，Tau蛋白的異常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau磷酸化相關(guān)酶也被認(rèn)為是潛在治療藥物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib是小分子的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性GSK-3β抑制劑，可降低Tau蛋白異常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。

雖然已有大量以Tau蛋白為靶點(diǎn)的藥物正在研發(fā)中，遺憾的是，截至2018年，沒有可以有效治療阿爾茨海默癥的Tau蛋白抑制劑問世[3]。

3? ? 具有抗AD活性的天然產(chǎn)物

銀杏葉提取物可拮抗血小板活化因子，減少血小板聚集，改善血液流變學(xué)，改善微循環(huán)還能清除自由基和抑制膜質(zhì)過度氧化[4]。本品對(duì)阿爾茨海默癥患者有明顯的療效，可有效發(fā)揮預(yù)防和治療老年癡呆的作用，對(duì)明顯癡呆者效果不佳。但是，《柳葉刀》中的一項(xiàng)研究聲稱，其進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)5年，樣本數(shù)目多達(dá)2 845人的調(diào)查證明：服用銀杏葉提取物來(lái)治療或預(yù)防老年癡呆是無(wú)效的。這是目前為止關(guān)于銀杏葉提取物最大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，而這樣的結(jié)果無(wú)疑是令人失望的。

長(zhǎng)期以來(lái)，雌激素在防治阿爾茨海默癥中的應(yīng)用都備受關(guān)注，研究證明雌激素具有顯著的神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用。通過AD與雌激素的病例對(duì)照研究可以得出雌激素替代療法與降低患AD的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。雌激素治療可以在短期內(nèi)改善AD患者的癥狀，這無(wú)疑為抗AD藥物的研發(fā)提供了一條新的思路。刺芒柄花素存在于紅三葉草、綠豆、大豆等植物中，是一種植物雌激素。研究表明刺芒柄花素對(duì)大鼠海馬區(qū)Tau蛋白有調(diào)節(jié)作用，在一定程度上提示刺芒柄花素對(duì)高脂血癥及神經(jīng)退行性變可能有一定的預(yù)防作用[5]。

二氫楊梅素是一類黃酮類物質(zhì)，多提取自葡萄科蛇葡萄屬的一種木質(zhì)藤本植物，研究表明其能夠抑制大鼠miR-34a，進(jìn)而抑制mTOR信號(hào)通路激活自噬，降低衰老相關(guān)蛋白p53和p21等表達(dá)水平從而延緩腦衰老[6]。

姜黃素是一種從姜科植物姜黃等的根莖中提取得到的黃色色素，可顯著改善癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能是抑制了RAGE-EPK1/2信號(hào)通路[7]。

金釵石斛總生物堿通過抑制β分泌酶，進(jìn)而對(duì)海馬神經(jīng)元突觸可塑性產(chǎn)生積極影響，并顯著改善老年癡呆轉(zhuǎn)基因小鼠空間辨別和記憶功能[8]。

現(xiàn)有的抗老年癡呆藥物無(wú)法從根本上治療老年癡呆，都是治標(biāo)不治本，相關(guān)研究證明，石杉?jí)A甲有望改變現(xiàn)狀。石杉?jí)A甲在對(duì)抗β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的氧化應(yīng)激毒性，促進(jìn)神經(jīng)因子生長(zhǎng)，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等功能，即除了抑制乙酰膽堿酯酶，還有顯著的改善作用。對(duì)石杉?jí)A甲的深入研究，為人們攻克阿爾茨海默癥提供了新的思路。

4? ? 未來(lái)展望

阿爾茨海默癥是目前最大的未滿足醫(yī)療需求的一類疾病，已有的NMDA受體拮抗劑，AChEI抑制劑等藥物雖可以減輕癥狀，并在一定程度上改善生活質(zhì)量，但還是無(wú)法根治阿爾茨海默癥。阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性是抗AD藥物頻頻失敗的主要原因，未來(lái)應(yīng)不斷嘗試新的靶點(diǎn)，從單一靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，從單一功能到多功能，不斷探索成熟的發(fā)病機(jī)制。通過深入研究各種天然產(chǎn)物對(duì)AD的作用影響，進(jìn)而找到高效低毒的抗AD藥物不失為一種切實(shí)可行的辦法。

[參考文獻(xiàn)]

[1]郝博濟(jì).阿爾茨海默癥治療藥物的研發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012（10）：9-12.

[2]王曉寧.中藥復(fù)方對(duì)老年認(rèn)知障礙大鼠氧化應(yīng)激及腦組織β淀粉樣蛋白和Tau蛋白表達(dá)的影響[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[3]張 迎，許 晨，王 欣.阿爾茨海默病的藥物治療與分析[J].生物技術(shù)世界，2014（10）：133.

[4]王 翠.銀杏內(nèi)酯A防治阿爾茨海默病作用及機(jī)制研究[D].合肥：安徽大學(xué)，2012.

[5]王金芳.刺芒柄花素對(duì)去勢(shì)大鼠海馬Tau蛋白的調(diào)控[D].武漢：華中科技大學(xué)，2010.

[6]KOU X，LI J，LIU X，et al.Ampelopsin attenuates the atrophy of skeletal muscle from d-gal-induced aging rats through activating AMPK/SIRT1/PGC-1α signaling cascade[J].Biomed Pharmacother，2017（6）：311-320.

[7]羅 科.姜黃素對(duì)ad大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬rage-erk12信號(hào)通路的影響[D].溫州：溫州醫(yī)學(xué)院，2012.

[8]姚 寅. 金釵石斛總生物堿對(duì)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型Tg2576小鼠的影響[D].遵義：遵義醫(yī)學(xué)院，2013.