循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺癌診療中的臨床研究進(jìn)展

王猛

摘要：肺癌現(xiàn)已成為發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，且呈逐年增高趨勢(shì)，給人類的身體健康及生命安全帶來(lái)嚴(yán)重威脅。肺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因，可能與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）進(jìn)入血液存在一定關(guān)系，CTCs在肺癌患者的早期診斷、治療指導(dǎo)、療效評(píng)估及預(yù)后等方面具有十分重要的作用。本文就CTCs在肺癌診療中臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肺癌;循環(huán)腫瘤細(xì)胞;反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R734.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.15.019

文章編號(hào)：1006-1959（2019）15-0058-03

Abstract：Lung cancer has become the malignant tumor with the highest incidence and mortality， and it is increasing year by year， posing a serious threat to human health and life safety. The recurrence and metastasis of lung cancer is the most important cause of death， which may be related to the entry of circulating tumor cells （CTCs） into the blood. CTCs play an important role in the early diagnosis， treatment guidance， efficacy evaluation and prognosis of lung cancer patients. . This article reviews the clinical application and research progress of CTCs in the diagnosis and treatment of lung cancer.

Key words：Lung cancer;Circulating tumor cells;Reverse transcriptase polymerase chain reaction

肺癌（lung cancer）屬于一種起源于肺泡上皮、細(xì)支氣管上皮、支氣管腺體及支氣管上皮的惡性腫瘤，現(xiàn)已成為發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，且呈逐年增高趨勢(shì)，給人類的身體健康及生命安全帶來(lái)嚴(yán)重威脅。肺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因，大部分肺癌患者會(huì)出現(xiàn)腎上腺、肝等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，在其轉(zhuǎn)移過(guò)程中血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮著重要的作用[1]。相關(guān)研究顯示，腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulation tumor cells，CTCs）進(jìn)入血液存在一定關(guān)系[2]。為此，本文就CTCs在肺癌診療的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單闡述。

1肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞概述

CTCs是Ashworth于1869年在1例腫瘤死亡患者血液中所發(fā)現(xiàn)的，其形態(tài)與體積與原發(fā)腫瘤細(xì)胞相似[3]。當(dāng)前臨床主要將CTCs定義為因診療操作或自發(fā)導(dǎo)致的由轉(zhuǎn)移灶或?qū)嶓w瘤釋放而進(jìn)入外周血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。Pixberg CF等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，啟動(dòng)子中的三個(gè)基因的甲基化會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生，而這種轉(zhuǎn)化會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)散播與轉(zhuǎn)移。Yadavalli S等[5]的研究結(jié)果顯示，在CTCs發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，白細(xì)胞外滲通路途徑發(fā)揮了十分重要的作用。此外，其還發(fā)現(xiàn)多數(shù)癌癥CTCs存在不同數(shù)量的間質(zhì)及上皮細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)[6]，說(shuō)明EMT具有多樣性與動(dòng)態(tài)性特點(diǎn)，上述觀點(diǎn)對(duì)癌癥進(jìn)展與轉(zhuǎn)移的臨床研究具有重要意義。

2肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)

CTCs在外周血液中存在較少，一般每106～107單核細(xì)胞中存在一個(gè)CTC，因此，CTCs的檢測(cè)對(duì)檢測(cè)方法的敏感度及特異性要求較高[7]，當(dāng)前較為常用的肺癌CTCs的檢測(cè)方法主要有以下幾種。

CTC芯片技術(shù)是一種可以對(duì)血液中CTCs進(jìn)行有效分離的微流體檢測(cè)技術(shù)，芯片由結(jié)合EpCAM抗體的微陣列組成，在對(duì)血液樣本采用特定流速與芯片進(jìn)行接觸后，可使EpCAM的陽(yáng)性細(xì)胞依附于微陣列，從而通過(guò)對(duì)芯片信號(hào)的檢測(cè)來(lái)對(duì)外周CTCs進(jìn)行檢測(cè)[8]?，F(xiàn)階段CTC芯片技術(shù)主要應(yīng)用于前列腺癌[9]、肝癌[10]、胃癌[11]等患者的外周CTCs檢測(cè)。

反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）及以其為基礎(chǔ)的改進(jìn)檢測(cè)技術(shù)在臨床CTCs檢測(cè)中應(yīng)用較為廣泛，RT-PCR檢測(cè)技術(shù)主要是基于PCR采用特異性引物對(duì)腫瘤特異性mRNA序列反轉(zhuǎn)錄的DNA片段進(jìn)行擴(kuò)增，進(jìn)而對(duì)腫瘤或病灶組織特異性mRNA的表達(dá)進(jìn)行識(shí)別。RT-PCR技術(shù)操作簡(jiǎn)單，且具有高特異性、高敏感性級(jí)高效率等優(yōu)點(diǎn)，但游離的特異性mRNA半衰期較短，在血液樣本收集或細(xì)胞凋亡后，其在外周血液中會(huì)被RNA酶迅速降解致使其在正常外周血中不表達(dá)，導(dǎo)致假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果的發(fā)生[12]。當(dāng)前較為先進(jìn)的實(shí)時(shí)定量RT-PCR、巢式PCR及熒光定量PCR等技術(shù)雖然在一定程度上提升了檢測(cè)的特異性與敏感度，但對(duì)CTCs仍然難以做到精確計(jì)數(shù)。

細(xì)胞搜索系統(tǒng)屬于一種基于染色與磁免疫的免疫細(xì)胞化學(xué)方法，其主要應(yīng)用EpCAM抗體磁珠對(duì)CTCs進(jìn)行富集，利用強(qiáng)磁場(chǎng)作用將其由血液中提取出來(lái)，將分離的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行固定、通透并采用熒光抗體染色的角蛋白進(jìn)行鑒定、分析[13]。該種檢測(cè)方法被FDA于2004年批準(zhǔn)用于臨床轉(zhuǎn)移性前列腺癌、大腸癌及乳腺癌患者的CTCs檢測(cè)與分析，且在肺癌CTCs的臨床研究中應(yīng)用較為廣泛[14]。

3肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)移

導(dǎo)致肺癌患者死亡的最主要原因是腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移形成轉(zhuǎn)移瘤，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[15]，晚期肺癌患者CTCs陽(yáng)性檢出率遠(yuǎn)高于早期患者，且Ⅰ期肺癌患者常規(guī)檢測(cè)無(wú)臨床轉(zhuǎn)移病灶，但仍可檢測(cè)出CTCs，說(shuō)明在現(xiàn)有臨床分期的早期肺癌患者已經(jīng)發(fā)生隱匿轉(zhuǎn)移。隱匿轉(zhuǎn)移又稱為微轉(zhuǎn)移，其是指采用常規(guī)病理及如PET、MR、CT等常規(guī)影像學(xué)手段無(wú)法檢測(cè)到的隱匿在原發(fā)腫瘤病灶以外的組織中的轉(zhuǎn)移病灶，其經(jīng)過(guò)合適的環(huán)境及一定的時(shí)間會(huì)逐漸進(jìn)展為臨床可見(jiàn)病灶。相關(guān)研究顯示[16]，由原發(fā)腫瘤部位轉(zhuǎn)移擴(kuò)散或許是癌癥進(jìn)展的早期事件，并非之前所認(rèn)為的癌癥后期結(jié)果。作為定植于遠(yuǎn)處器官的腫瘤細(xì)胞，CTCs雖然會(huì)經(jīng)常保持休眠，但其最終仍會(huì)發(fā)展為可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移性病灶。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)是出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，腫瘤細(xì)胞在肺癌實(shí)體瘤上的不斷增殖，由EMT轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂星忠u、轉(zhuǎn)移能力的外周血CTCs，之后CTCs溢出脈管系統(tǒng)并在此通過(guò)EMT在遠(yuǎn)隔器官上定植，形成轉(zhuǎn)移病灶[17]。相關(guān)研究表明[18]，EMT能夠?qū)?xì)胞間的結(jié)合力進(jìn)行削弱，改變細(xì)胞骨架并提高降解基質(zhì)的能力，使腫瘤細(xì)胞的遷徙與侵襲得到促進(jìn)，抗凋亡信號(hào)得到增強(qiáng)，最終在血液中存活。由此可以看出，CTCs通過(guò)EMT轉(zhuǎn)化出現(xiàn)了本質(zhì)上的改變，并且獲取了更強(qiáng)的腫瘤干細(xì)胞樣表型與侵襲能力。由此可推測(cè)，部分具有強(qiáng)大致瘤性、多能性及自我更新性的干細(xì)胞樣CTCs在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。為此，通過(guò)深入研究獲取EMT的CTCs，不但能優(yōu)化具有EMT相關(guān)標(biāo)志物的CTCs的檢測(cè)方法，同時(shí)還可以促進(jìn)針對(duì)高侵襲性細(xì)胞的靶向治療方法的研究。

4肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞臨床應(yīng)用

當(dāng)前對(duì)于肺癌的診斷主要依靠腫瘤標(biāo)志物、病理學(xué)及影像學(xué)，然而因其早期并無(wú)明顯癥狀導(dǎo)致大多數(shù)患者在就診時(shí)病情已達(dá)中晚期，無(wú)法取得較好的治療效果，對(duì)預(yù)后造成嚴(yán)重影響[19]。由此可以看出肺癌的早期診斷與分期對(duì)患者的治療效果及預(yù)后具有十分重要的作用。多位學(xué)者就CTCs對(duì)肺癌的診斷價(jià)值進(jìn)行了大量研究，Xu Y等[20]選取66例非小細(xì)胞肺癌患者作為實(shí)驗(yàn)組，20例健康體檢者作為對(duì)照組，采用細(xì)胞搜索系統(tǒng)對(duì)兩組患者外后血CTCs進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組中檢測(cè)到CTCs者達(dá)到47例，對(duì)照組未檢測(cè)到。結(jié)果提示，CTCs檢測(cè)用于肺癌的診斷具有較高的特異性與敏感性。此外，在其對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，CTCs陽(yáng)性率與腫瘤的病理學(xué)分期存在一定關(guān)系，ⅢA期肺癌患者CTCs陽(yáng)性率最低，ⅢB期患者CTCs陽(yáng)性率低于Ⅳ期患者。由此可以看出CTCs對(duì)于肺癌的診斷與分期具有一定的特異性與敏感性。肺癌患者的治療方法主要包括放射治療、分子靶向治療、化療等，不同的治療方法對(duì)于不同時(shí)期及不同類型的肺癌患者治療效果存在一定差異。鐘光華等[21]學(xué)者在肺癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，吉西他濱能夠通過(guò)HGF/cMet通路靶向?qū)笶pCAM陽(yáng)性的CTCs從而抑制非小細(xì)胞肺癌的微轉(zhuǎn)移。在此次研究中選取了40例在化療前后均為CTCs EpCAM陽(yáng)性患者作為研究對(duì)象，并將其分為CD45陰性與EpCAM陽(yáng)性兩組，比較采用不同藥物進(jìn)行治療時(shí)CTCs中HGF/cMet通路的被抑制情況，結(jié)果顯示，加用吉西他濱進(jìn)行治療的患者其腫瘤細(xì)胞的EMT過(guò)程與HGF/cMet通路均受到抑制，降低了腫瘤細(xì)胞的侵襲與遷徙，且在之后3年的隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用吉西他濱治療的患者生存率更高。另外，加強(qiáng)對(duì)肺癌患者外周血CTCs數(shù)量增減的監(jiān)測(cè)能夠有效反映患者病情的改變，對(duì)治療方案的療效評(píng)價(jià)具有一定的指導(dǎo)意義。范軍振等[22]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者治療后CTCs數(shù)目較治療前顯著減少，且病情穩(wěn)定恢復(fù)，整體治療效果良好。結(jié)果表明對(duì)肺癌患者外周血CTCs數(shù)量的增減進(jìn)行監(jiān)測(cè)能夠有效反映患者治療過(guò)程中的病情改變情況。

此外，對(duì)于是否能采用CTCs作為判斷肺癌患者的預(yù)后因素，不少學(xué)者也做了大量研究。張曉茜等[23]在循環(huán)腫瘤細(xì)胞與肺癌患者預(yù)后相關(guān)性的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性肺癌CTCs陽(yáng)性患者預(yù)后效果比較，肺癌CTCs陰性患者預(yù)后效果明顯更佳，可見(jiàn)，對(duì)肺癌患者進(jìn)行外周血CTCs檢測(cè)有助于指導(dǎo)原發(fā)性肺癌患者臨床治療及預(yù)后判斷。葉春暉等[24]在晚期非小細(xì)胞肺癌102例患者治療中分組分別應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑、多西他賽聯(lián)合順鉑進(jìn)行治療，治療后對(duì)患者外周血CTCs EGFR基因表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)三組患者外周血CTCs EGFR基因突變率較治療前顯著增加，但組間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖無(wú)法明確化療是否可以改變肺癌患者外周血CTCs EGFR基因突變狀態(tài)，但是可以根據(jù)患者外周血CTCs EGFR基因表達(dá)情況指導(dǎo)制定靶向治療方案。李發(fā)凱等[25]在對(duì)23例非小細(xì)胞癌化療前后進(jìn)行外周血CTCs 檢測(cè)，化療后3周、化療后6周外周血CTCs 計(jì)數(shù)均較化療前顯著增加，提示在非小細(xì)胞癌患者治療期間檢測(cè)外周血CTCs 變化，可以作為早期評(píng)估治療效果的一個(gè)有效補(bǔ)充指標(biāo)。以上研究均可一定說(shuō)明外周血CTCs 變化可以指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后判斷。

5挑戰(zhàn)與展望

臨床大量研究已表明，CTCs在肺癌患者的早期診斷、治療指導(dǎo)、療效評(píng)估及預(yù)后等方面具有十分重要的作用[19]。相信隨著越來(lái)越多的科研人員及臨床醫(yī)生對(duì)肺癌CTCs的加大研究，可使得CTCs能夠?yàn)榕R床治療發(fā)揮更大的作用。但研究過(guò)程中仍面臨較多的挑戰(zhàn)：①肺癌CTCs作為預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，仍需大樣本更為具有說(shuō)服力的研究和更為一致的檢測(cè)方法以增強(qiáng)其可信性[26];②臨床對(duì)于肺癌CTCs相關(guān)研究尚淺，剛處于起步極端，需積極開(kāi)展多部門(mén)合作的大規(guī)模臨床研究，以便對(duì)CTCs在肺癌研究上的不同意義進(jìn)行了解;③用于CTCs富集、分離、檢測(cè)及分析的試劑盒價(jià)格太過(guò)昂貴，使其難以臨床廣泛應(yīng)用，且對(duì)于CTCs的計(jì)數(shù)方法及標(biāo)準(zhǔn)尚不成熟，對(duì)CTCs的分子特點(diǎn)與數(shù)理無(wú)法做到準(zhǔn)確檢測(cè)[27]。

綜上所述，在肺癌診療中進(jìn)行外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）檢測(cè)，對(duì)其早期診斷、指導(dǎo)臨床治療以及療效、預(yù)后的評(píng)估的一個(gè)有效補(bǔ)充指標(biāo)，有著較高的參考價(jià)值。

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收稿日期：2019-4-23;修回日期：2019-5-10

編輯/楊倩