重要神經(jīng)血管周圍肉瘤手術(shù)聯(lián)合后裝放療效果分析

張超，王國文，韓秀鑫，滕勝，馬育林，陳忠杰，孫武軍

0 引言

軟組織肉瘤（soft tissue sarcomas, STS）是起源于結(jié)締組織、可發(fā)生于任何解剖部位、包含多種病理類型的軟組織惡性腫瘤。發(fā)病率1.28/10萬～1.72/10萬，占成人所有惡性腫瘤的0.73%～0.81%[1]。2015年美國新增約11 930例STS，死亡約4 870例[2]。50多種STS組織學(xué)亞型中，常見類型包括多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤，占所有軟組織肉瘤75%[3]，STS的治療目的是在獲得良好的腫瘤局部控制的同時(shí)，盡可能地保留肢體功能和外觀。外科手術(shù)治療仍然是唯一可獲得根治的治療手段[1]。近年來，外科手術(shù)也發(fā)生了很大變化，由于放化療等腫瘤治療手段的進(jìn)步，STS的治療已經(jīng)由過去的截肢術(shù)等對肢體功能影響較大的手術(shù)方式轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｖ中g(shù)聯(lián)合放療和化療等多種手段的綜合治療，但對于腹股溝、腘窩、腋窩、前臂等重要神經(jīng)血管周圍軟組織肉瘤局部控制率仍是難題，一般需要聯(lián)合外照射放療進(jìn)一步補(bǔ)充治療。后裝放療（brachytherapy）可最大程度殺滅腫瘤細(xì)胞而對周圍血管神經(jīng)等正常組織不造成嚴(yán)重影響，從而提高腫瘤的局部控制率。本研究對重要神經(jīng)血管周圍的肉瘤行手術(shù)切除，并于神經(jīng)血管周圍置后裝管，術(shù)后補(bǔ)充后裝放療，評價(jià)該治療方案的治療效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年3月—2017年4月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科收治的30例重要血管神經(jīng)周圍軟組織肉瘤患者資料。其中男14 例，女16例；年齡12～75歲，中位年齡49歲。肉瘤分型包括：多形性未分化肉瘤9例、滑膜肉瘤4例、脂肪肉瘤10例、橫紋肌肉瘤2例、纖維肉瘤3例、高級別惡性孤立性纖維性腫瘤1例、骨外骨肉瘤1例。按2010年AJCC第七版軟組織肉瘤分期分為：ⅠA期0例、ⅠB期2例、ⅡA期2例、ⅡB期11例、Ⅲ期15例。腫瘤發(fā)生于上肢部位9例，下肢16例，腹股溝3例，腋窩2例。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備

所有患者常規(guī)評估心肺功能，無手術(shù)禁忌。術(shù)前行穿刺活檢，病理明確診斷為肉瘤。行強(qiáng)化MRI或者強(qiáng)化CT等檢查，評估腫瘤大小、解剖位置及與周圍神經(jīng)、血管的位置關(guān)系，并設(shè)計(jì)手術(shù)方案。

1.3 治療方案

本次入組30例患者的STS，均與周圍重要神經(jīng)或者血管毗鄰，未形成包裹，但外科手術(shù)治療很難達(dá)到R0切除。所有入組病例嚴(yán)格按照腫瘤外科的原則，除了重要神經(jīng)血管周圍，其余切緣嚴(yán)格按照R0切除。手術(shù)具體操作要求[1]：（1）術(shù)前基于病理和強(qiáng)化MRI、強(qiáng)化CT等資料制定手術(shù)方案，設(shè)計(jì)最佳手術(shù)入路及手術(shù)切除范圍和重建所需的技術(shù)準(zhǔn)備；（2）將活檢道與腫瘤作為一個(gè)整體同時(shí)切除；（3）直視下必須努力獲得安全邊界；（4）誤入腫瘤時(shí)無論是否達(dá)到腫瘤實(shí)質(zhì)，均應(yīng)立即嚴(yán)密縫合并擴(kuò)大切除；（5）貼腫瘤面切除時(shí)需要特別標(biāo)記，并在術(shù)后獲取切緣信息；（6）切除的標(biāo)本必須標(biāo)記極相，并要求病理醫(yī)師出具邊緣是否殘留的評價(jià)報(bào)告；（7）肢體位置較深的高級別軟組織肉瘤，盡量實(shí)施間室切除或間隙切除；（8）腫瘤切除過程中，切忌擠壓腫瘤。1例典型病例MRI檢查結(jié)果見圖1。

圖1 1例典型重要血管神經(jīng)周圍軟組織肉瘤患者的術(shù)前MRI檢查結(jié)果Figure1 Preoperative MRI of one typical patient with sarcoma surrounding important nerve and blood vessels

術(shù)中置后裝管：后裝管為瑞典產(chǎn)施源軟管（Flexible implant tube），外徑1.9 mm，長約30 cm，后裝機(jī)為瑞典Nucletron高劑量后裝機(jī)，型號(hào)為microselectron。采用后裝治療計(jì)劃系統(tǒng)Oncentra Version: 4.3。術(shù)中完整切除腫瘤后，確認(rèn)瘤床范圍，肉眼下按照巴黎布管原則，間隔1 cm擺放后裝管，出皮處以紐扣縫合固定，瘤床內(nèi)后裝管應(yīng)用縫合線多點(diǎn)固定，見圖2。

圖2 1例典型重要血管神經(jīng)周圍軟組織肉瘤患者術(shù)中置管情況Figure2 Tubes fixed in operation on one typical patient with sarcoma surrounding important nerve and blood vessels

術(shù)后制定后裝計(jì)劃并進(jìn)行后裝放療：術(shù)后行螺旋CT薄層掃描，將數(shù)據(jù)傳送至后裝治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行三維重建和劑量設(shè)計(jì)，并進(jìn)行逆向優(yōu)化設(shè)計(jì)，使后裝放療劑量更加均勻，見圖3。術(shù)后第3～5天開始高劑量近距離放療，每次劑量為200 cGy，一天2次，連續(xù)5天完成后拔管，切口定期換藥，適當(dāng)延長縫合線拆除時(shí)間。

圖3 重要血管神經(jīng)周圍軟組織肉瘤患者的后裝計(jì)劃: 三維重建和劑量設(shè)計(jì)Figure3 Brachytherapy plan formulation for one typical patient with sarcoma surrounding important nerve and blood vessels: three-dimensional reconstruction and dose design

1.4 其他治療

術(shù)前新輔助化療16例，術(shù)后化療23例，化療方案為AI方案，7例患者術(shù)前穿刺病理考慮惡性，未明確肉瘤級別，未進(jìn)行新輔助化療，10例脂肪肉瘤中4例為黏液性脂肪肉瘤、3例纖維肉瘤，考慮低度惡性，未進(jìn)行化療。

1.5 隨訪

術(shù)后3年內(nèi)每3月隨訪1次，行體格檢查及影像學(xué)檢查，術(shù)后瘤床區(qū)域盡量選擇磁共振檢查，觀察是否存在局部復(fù)發(fā)及其他并發(fā)癥。記錄患者的傷口愈合、局部控制及肢體功能情況。放射治療結(jié)束時(shí)通過皮膚放射損傷來評估局部并發(fā)癥。根據(jù)放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）分級標(biāo)準(zhǔn)來分級皮膚急性放射損傷：0級：無變化；1級：濾泡樣暗色紅斑、脫發(fā)、干性脫皮、出汗減少；2級：觸痛性或鮮色紅斑、片狀濕性脫皮、中度水腫；3級：皮膚皺褶以外融合的濕性脫皮、凹陷性水腫；4級：潰瘍、出血、壞死。 觀察皮膚放療后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥?；颊咧w功能評估使用國際骨與軟組織腫瘤協(xié)會(huì)（MSTS）功能評估標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后6月行功能評分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用IBM SPSS Statistics 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，采用配對樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

對患者追蹤隨訪18～43月，平均隨訪31.6月，中位隨訪時(shí)間32.0月，2年生存率為96.7%；外科切緣R0 18例（60%），R1 12例（40%），無R2切緣；30例患者術(shù)前MSTS評分為23.36±1.51，術(shù)后6月評分為21.51±1.82，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），手術(shù)聯(lián)合后裝治療后，患者肢體功能無明顯受限影響。

術(shù)后隨訪中，腫瘤局部復(fù)發(fā)2例，1例患者手術(shù)后18月腫瘤復(fù)發(fā)，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤晚期惡液質(zhì)死亡。截止2018年10月，患者局部控制率為93.3%，1例局部切口延遲愈合，換藥時(shí)間為半年，切口愈合。

術(shù)后放療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，1級25例，2級3例，3級1例，4級1例。2級以上的放療并發(fā)癥發(fā)生率為16.7%。

3 討論

軟組織肉瘤是一種來源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管等結(jié)締組織的惡性腫瘤，包括起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)組織腫瘤，不包括骨、軟骨和淋巴造血組織。對于發(fā)病部位，肢體以未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤最多見，其中脂肪肉瘤好發(fā)于臀部、大腿和腹膜后，滑膜肉瘤最常見于中青年的關(guān)節(jié)附近，腺泡狀軟組織肉瘤多發(fā)生于下肢[1]，本文回顧性分析了我院30例軟組織肉瘤患者，發(fā)病部位位于四肢、腹股溝、腋窩、腘窩等部位，與重要神經(jīng)血管關(guān)系密切，臨床安全切緣很難達(dá)到，此類患者復(fù)發(fā)率較高。

外科手術(shù)是軟組織肉瘤治療的主要治療方式之一，手術(shù)的目的不僅是完整切除腫瘤，而且要求獲取安全的外科邊緣。術(shù)后功能恢復(fù)與安全邊界發(fā)生矛盾時(shí)，通常需要犧牲部分功能。安全外科邊界是指MRI顯示軟組織肉瘤邊緣或反應(yīng)區(qū)外1 cm處，手術(shù)是在保證安全外科邊界基礎(chǔ)上追求完整切除腫瘤[1]。對于體積較大、較深或侵犯鄰近大血管、神經(jīng)、關(guān)節(jié)和骨骼等重要組織的腫瘤，無法達(dá)到R0切除，需要進(jìn)行術(shù)前放化療和介入治療，否則有必要進(jìn)行截肢。如果腫瘤侵犯多個(gè)間室或主要血管、神經(jīng)，不能達(dá)到間室切除或廣泛切除，保肢手術(shù)不可能獲得滿意的外科邊界，截肢手術(shù)將使患者獲益，但截肢為致殘手術(shù)，使患者很難接受，勉強(qiáng)保肢往往局部復(fù)發(fā)率極高。

放射治療作用于軟組織肉瘤術(shù)后的亞臨床病灶，可以起到殺滅殘留微病灶，減少局部復(fù)發(fā)的作用。軟組織肉瘤的術(shù)后放射治療包括外照射及近距離放療[1]。對于軟組織肉瘤來說，由于大多腫瘤較大，且常常侵犯重要的血管及神經(jīng)，導(dǎo)致腫瘤無法徹底切除，這時(shí)單純應(yīng)用外照射可能很難達(dá)到治療要求， 可能就需要近距離放療的介入。

近距離放療（brachytherapy）是在術(shù)中將塑料導(dǎo)管間隔 1 cm平行放置于瘤床上并縫合固定，手術(shù)恢復(fù)期后，應(yīng)用后裝治療系統(tǒng)將放射性粒子置入施源軟管中，進(jìn)行照射治療。近距離放療常用于輔助治療，在標(biāo)準(zhǔn)外照射放療后進(jìn)行補(bǔ)充（5～15 Gy,2～3 d），也可單獨(dú)使用（45～50 Gy, 4～6 d）[4]。 近距離放療具有一定局部控制率（50%～70%），但并發(fā)癥較高（80%）[5]。 近距離放療作為局部加量的手段可靈活地與外照射聯(lián)合使用。后裝治療同外照射相比：（1）術(shù)后短時(shí)間內(nèi)使腫瘤或瘤床受到高劑量的照射，大大縮短了住院治療周期；（2）解決了手術(shù)野腫瘤殘留問題，既能最大限度殺滅腫瘤細(xì)胞，又不影響周圍血管、神經(jīng)及其他組織，保證患肢血供，避免神經(jīng)損傷，提高患者保肢質(zhì)量；（3）可根據(jù)腫瘤的形態(tài)和體積進(jìn)行施源器的設(shè)置，從而保證放療區(qū)域得到足量均勻照射，更具有靶向性。美國后裝治療共識(shí)指出后裝治療是軟組織肉瘤的有效治療方式，能夠改善腫瘤術(shù)后的局部控制率，對于切除范圍有限的腫瘤，后裝治療是有效的治療方式[6-7]。

Laskar等[8]對105例兒童軟組織肉瘤患者進(jìn)行了廣泛切除術(shù)，其中81%的患者術(shù)后進(jìn)行了后裝治療，其余患者術(shù)后進(jìn)行了后裝治療+外照射治療，研究發(fā)現(xiàn)單純后裝治療與后裝聯(lián)合外照射相比，局部控制率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且研究發(fā)現(xiàn)低劑量與高劑量后裝治療相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sharma等[9]對52例軟組織肉瘤患者進(jìn)行了手術(shù)切除，術(shù)后進(jìn)行了高劑量的后裝治療，并進(jìn)一步補(bǔ)充了外照射治療，治療后患者中位隨訪時(shí)間為46月，無局部復(fù)發(fā)病例，但是12例患者發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率為67%。Manir等[10]對29例非轉(zhuǎn)移性肉瘤進(jìn)行了后裝治療，中位隨訪時(shí)間為20月（17～51月），局部復(fù)發(fā)率為85.7%，中位無瘤生存時(shí)間為39.7月，總生存期為42.4月，14.8%病例發(fā)生2級以上的后裝治療相關(guān)并發(fā)癥。Kim等[11]對80例肉瘤患者進(jìn)行手術(shù)并聯(lián)合放療，中位隨訪時(shí)間為37.1月，局部復(fù)發(fā)率為41.3%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為10%，2年和5年生存率分別為87.5%、71.1%。本研究結(jié)果與以上后裝治療研究結(jié)果基本一致，相對文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)聯(lián)合外照射放療對于局部控制率具有更好的治療效果，而且患肢功能得到了較好的保留。

通過本研究發(fā)現(xiàn)重要神經(jīng)血管周圍肉瘤手術(shù)切除聯(lián)合后裝治療能夠取得較高的局部控制率，保留肢體并對患者的肢體功能影響較小，還需積極防控后裝治療相關(guān)并發(fā)癥。但本研究隨訪時(shí)間短，樣本量小，存在局限性，需繼續(xù)延長隨訪時(shí)間，并進(jìn)一步加大樣本量，以提高研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。