黃連溫膽湯聯(lián)合美托洛爾對(duì)2型糖尿病合并心律失常病人血清脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子-α水平及心率變異性的影響

2型糖尿病(T2DM)是臨床常見病，是一種機(jī)體胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足引起的糖、蛋白質(zhì)、脂肪等代謝紊亂的內(nèi)分泌代謝性疾病，目前居于嚴(yán)重危害慢性病的第3位[1]。心血管疾病是致使T2DM病人死亡的主要原因，與非T2DM者相比，T2DM病人心血管疾病患病率明顯升高。可見，T2DM與心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)，其發(fā)生心律失常概率亦顯著增大[2]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為T2DM病人發(fā)生心律失常，考慮機(jī)制與血糖代謝障礙、心臟神經(jīng)病變有關(guān)[3]。心律失常嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起猝死及心力衰竭，對(duì)病人生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅。臨床治療方式主要以藥物治療為主，有效治療藥物研究引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。β受體阻滯劑在臨床上應(yīng)用范圍較廣，在高血壓、心力衰竭等疾病的應(yīng)用療效肯定[4]，但在心律失常疾病方面研究和應(yīng)用報(bào)道較少。黃連溫膽湯除治“大病后，虛煩不得眠”之外，又“治驚悸，主心膽虛怯，觸事易驚，或夢寐不詳……或短氣悸乏，或復(fù)自汗，四肢浮腫，飲食無味，心虛煩悶，坐臥不安”，現(xiàn)廣泛用于治療痰熱為患所致的心悸、怔忡、狂證、郁證、不寐等病癥[5]。本研究采用黃連溫膽湯聯(lián)合美托洛爾治療T2DM合并心律失常病人，觀察其對(duì)血清脂聯(lián)素(APN)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平及心率變異性(HRV)的影響，為臨床診治糖尿病合并心律失常提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2018年2月我院住院治療的88例T2DM合并心律失常病人，均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且通過詢問病史、查體、心電圖檢查等明確并發(fā)室性心律失常，除外由洋地黃中毒、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、感染引起的心律失常以及嚴(yán)重心力衰竭及多器官功能障礙和顯著心動(dòng)過緩。根據(jù)研究對(duì)象住院號(hào)編號(hào)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組44例。對(duì)照組：男24例，女20例；年齡30～72(54.68±7.28)歲；病程1～8(4.38±0.55)年；心律失常類型：竇性心動(dòng)過速26例，室性期前收縮18例。試驗(yàn)組：男21例，女23例；年齡30～75(54.73±7.32)歲；病程1～10(4.52±0.60)年；心律失常類型：竇性心動(dòng)過速21例，室性期前收縮23例。兩組性別、年齡、病程、心律失常類型等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 入院后測量體重、心率、血壓以及血糖情況，并予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括臥床、吸氧、糾正水電解質(zhì)平衡、控制血壓、血糖等。對(duì)照組予琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150044，規(guī)格：每片47.5 mg)每次47.5 mg口服，1次/日。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中藥黃連溫膽湯口服，組方：炒黃連9 g，陳皮15 g，法半夏12 g，茯苓20 g，炙甘草15 g，枳實(shí)12 g，竹茹9 g，黃芪30 g，遠(yuǎn)志9 g，石菖蒲10 g，大棗10 g。1劑/日，水煎取汁300 mL，分早晚溫服。兩組均維持治療1個(gè)月后評(píng)定療效。

1.3 觀察指標(biāo) 血清相關(guān)指標(biāo)：采集治療前后外周靜脈血3 mL，以3 500 r/min離心15 min，取上層血清待測。采用放射免疫分析法測定APN、TNF-α、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒均購自北京北方生物技術(shù)研究所，并嚴(yán)格按照說明書步驟操作。HRV采用動(dòng)態(tài)心電分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)全部竇性心搏RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰RR間期差值均方根(RMSSD)、相鄰NN之差超過50 ms百分比(PNN50)。心功能：采用Philips 5500彩色超聲多普勒超聲診斷儀檢測左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏量(SV)、心臟指數(shù)(CI)、舒張?jiān)缙谧畲笱毫魉倥c舒張晚期最大血液流速比值(E/A)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[7]心律失常療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心悸、胸悶等自覺癥狀完全消失，且室性心律失常次數(shù)減少>90%；有效：心悸、胸悶等自覺癥狀有所好轉(zhuǎn)，且室性心律失常次數(shù)減少≥50%；無效：心悸、胸悶等自覺癥狀無變化甚至惡化加重，且室性心律失常次數(shù)減少<50%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組APN、TNF-α、hs-CRP水平比較 與治療前比較，治療后兩組血清APN水平顯著升高(P<0.01)，TNF-α、hs-CRP水平顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，治療后試驗(yàn)組血清APN水平較高(P<0.01)，TNF-α、hs-CRP水平較低(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組血清APN、TNF-α、hs-CRP水平比較(±s)

2.2 兩組HRV指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療后SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平升高(P<0.01)；與對(duì)照組比較，治療后試驗(yàn)組SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平顯著較高(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組HRV指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組心功能比較 與治療前比較，兩組治療后LVEF、SV、CI、E/A水平顯著升高(P<0.01)；與對(duì)照組比較，治療后試驗(yàn)組LVEF、SV、CI、E/A水平顯著升高(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組心功能比較(±s)

2.4 兩組臨床療效比較 治療1個(gè)月后，對(duì)照組顯效16例，好轉(zhuǎn)18例，無效10例，總有效率77.27%；試驗(yàn)組顯效24例，好轉(zhuǎn)16例，無效4例，總有效率90.91%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.998，P=0.046)。

3 討 論

隨著T2DM病情的發(fā)展會(huì)影響心肌的供血，致使心肌細(xì)胞的跨膜動(dòng)作電位因缺血而發(fā)生局限性傳導(dǎo)延遲和時(shí)限延長，最終增加心肌電生理的不穩(wěn)定性引起心律失常的發(fā)生[8]；其次長期高血糖引起交感神經(jīng)興奮亢進(jìn)，同時(shí)迷走神經(jīng)活性降低，增加了心肌細(xì)胞的自律性，從而縮短了心肌細(xì)胞不應(yīng)期[9]。目前，關(guān)于T2DM病人發(fā)生心律失常的發(fā)生率報(bào)道不盡一致，Movahed等[10]報(bào)道T2DM病人心律失常發(fā)生率為14.9%～33.5%。室性心律失常的臨床表現(xiàn)差異較大，可以毫無癥狀，也可以引起血流動(dòng)力學(xué)障礙，甚至心臟性猝死[11]，嚴(yán)重威脅病人的生命健康。

美托洛爾是第二代β受體阻滯劑，為全球首個(gè)選擇性β1受體阻滯劑，目前被臨床廣泛應(yīng)用于高血壓、心肌病、心律失常等多種心血管疾病的治療。該藥選擇性阻斷心臟β1受體，抑制交感神經(jīng)對(duì)心臟活動(dòng)的影響，降低竇性心律、傳導(dǎo)速度和異位起搏點(diǎn)的活動(dòng)性，同時(shí)影響非起搏點(diǎn)的動(dòng)作電位，包括延長動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期[12]。美托洛爾競爭性阻斷β1受體與交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素的結(jié)合，從而抑制交感神經(jīng)的興奮性。另外，美托洛爾親脂性能夠有效通過血腦屏障，致使交感中樞被抑制，產(chǎn)生中樞介導(dǎo)性保護(hù)作用，最終降低交感神經(jīng)的張力和血漿去甲腎上腺素濃度，增加迷走神經(jīng)的興奮性，發(fā)揮中樞抗心律失常作用[13]。與其他類型抗心律失常藥物相比，美托洛爾不但能夠預(yù)防心室增大及心律失常復(fù)發(fā)，還可以與其他類型抗心律失常藥物聯(lián)用發(fā)揮增效作用。據(jù)報(bào)道，β受體阻滯劑是唯一能夠降低急性心肌梗死和Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭所致猝死的抗心律失常藥物。另外，β受體阻滯劑能夠提高室顫閾值，有效減少心血管疾病猝死率和總死亡率30%～40%，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，這是選用β受體阻滯劑抗心律失常的一大優(yōu)勢[14]。

心律失常屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”“脈結(jié)代”等疾病范疇[15]，清代吳澄《不居集怔忡驚悸健忘善怒善恐不眠》中描述：“心者，身之主，神之舍也。心血不足，多為痰火擾動(dòng)”。李用粹《證治匯補(bǔ)》曰：“痰迷于心，為心痛驚悸怔忡恍惚?！庇纱丝梢?，痰熱擾心為現(xiàn)代臨床中心悸的常見類型[16]。黃連溫膽湯出自清代陸廷珍《六因條辨》，主治膽失清凈、痰熱內(nèi)擾所致的多種內(nèi)科病癥。方中黃連苦寒瀉火，清心除煩；半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)，二者配伍清熱化痰為君藥。以竹茹滌痰清熱、止呃除煩為臣藥，“膽遂胃降，必假陽明為出路”，故配以枳實(shí)以瀉之，有助黃連、半夏清熱化痰之力。佐以茯苓利水滲濕，陳皮健脾燥濕化痰， 生姜溫脾和胃。使以甘草，調(diào)和諸藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，以奏清熱滌痰，寧心安神之效[17]?，F(xiàn)代基礎(chǔ)研究表明，小檗堿為黃連主要提取物，其能夠促進(jìn)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，起到正性肌力作用，提高竇房結(jié)起搏節(jié)律性，并使心臟傳導(dǎo)由單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯，甚至破壞折返環(huán)，消除折返性心律失常[18]。甘草能夠減少異位起搏，并改善心電傳導(dǎo)，從而提高機(jī)體應(yīng)激能力，具有一定程度抗心律失常的作用。黃連溫膽湯既治痰火瘀阻之標(biāo)，又能祛痰火瘀阻之源，使心膽恢復(fù)清凈之性。在臨床診治過程中須緊緊抓住痰火內(nèi)結(jié)、痰瘀互阻這一病機(jī)關(guān)鍵，靈活化裁運(yùn)用，治療多種基礎(chǔ)疾病所致快速性心律失常，療效顯著。

APN是胰島素敏感性的重要調(diào)節(jié)因子，在以胰島素抵抗為主的T2DM發(fā)生發(fā)展過程中，APN濃度顯著降低。田林紅等[19]發(fā)現(xiàn)T2DM合并心律失常病人血APN濃度顯著低于對(duì)照組(P<0.01)，這也從側(cè)面證實(shí)了T2DM發(fā)生心律失常可能與APN缺乏有關(guān)。有研究表明，心律失常病人體內(nèi)往往產(chǎn)生大量TNF-α、hs-CRP等炎癥因子，上述細(xì)胞因子能夠誘發(fā)心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡。此外，還能進(jìn)一步加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，加速心血管血栓形成，從而使急性心血管事件發(fā)生概率大大增加。因此，在心律失常治療過程中，檢測血清炎癥因子濃度變化，及時(shí)評(píng)估療效及預(yù)后顯得尤為重要[20]。HRV作為評(píng)估心臟自主神經(jīng)活動(dòng)的指標(biāo)，當(dāng)自主神經(jīng)對(duì)心臟調(diào)節(jié)能力下降時(shí)，心肌細(xì)胞不穩(wěn)定增強(qiáng)，從而使心室顫動(dòng)閾值大大降低，進(jìn)而誘發(fā)猝死，所以檢測HRV具有重要臨床價(jià)值[21]。本研究結(jié)果顯示，兩組SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50顯著升高，但試驗(yàn)組升高更加顯著(P<0.01)，說明黃連溫膽湯聯(lián)合美托洛爾在改善T2DM合并心律失常病人HRV參數(shù)異常方面的效果更加理想。本研究結(jié)果亦顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組心功能中LVEF、SV、CI、E/A水平較高(P<0.01)，進(jìn)一步證實(shí)了黃連溫膽湯聯(lián)合美托洛爾治療T2DM合并心律失常的有效性。

綜上所述，黃連溫膽湯聯(lián)合美托洛爾治療2型糖尿病合并心律失常療效顯著，能夠有效改善心率變異性參數(shù)異常以及心功能，可能與上調(diào)APN、下調(diào)TNF-α表達(dá)有關(guān)。但由于本研究納入樣本量較少，故黃連溫膽湯聯(lián)合β受體阻滯劑用于T2DM合并心律失常病人中的治療效果及具體機(jī)制還需進(jìn)一步深入探討。