豬小腸黏膜下層作為組織修復(fù)材料的研究進(jìn)展

粟 香，葛良鵬,3*，李前勇

(1.重慶市畜牧科學(xué)院，重慶 402460； 2.西南大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，重慶 402460； 3.重慶市醫(yī)用動(dòng)物資源開發(fā)與利用工程技術(shù)研究中心，重慶 402460)

機(jī)體是由細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix， ECM)構(gòu)成的共同體，細(xì)胞和ECM相互作用維持組織和器官正常形態(tài)并保持其動(dòng)態(tài)平衡，ECM為細(xì)胞提供適宜其生長、增殖的微環(huán)境[1]。組織修復(fù)材料的重要研究方向是對(duì)天然的ECM進(jìn)行模擬構(gòu)建。豬SIS由于來源廣泛，經(jīng)濟(jì)易得，加工方便，且脫細(xì)胞處理后的SIS具有優(yōu)異的生物相容性，富含膠原蛋白和生長因子，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞向內(nèi)擴(kuò)散、粘附、生長、增殖，促進(jìn)組織缺損處自身組織的修復(fù)和再生，因此在臨床上得到了極大的發(fā)展應(yīng)用。自40年前SIS首次作為血管替代材料用于再生修復(fù)研究以來，目前多個(gè)豬的SIS材料已獲得批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用。如美國Cook Biotech公司先后開發(fā)了以豬SIS為基本原料的生物醫(yī)療器械產(chǎn)品20多種，這些產(chǎn)品主要應(yīng)用于疝修補(bǔ)片、軟組織疝修補(bǔ)片、軟組織/皮膚切口、創(chuàng)面敷料、心包補(bǔ)片、心臟起搏器封裝套、神經(jīng)保護(hù)膜等，年銷售額超過10億美金。國內(nèi)北京大清生物技術(shù)股份有限公司、北京博輝瑞進(jìn)生物科技有限公司、上海白衣緣生物工程有限公司等也均有豬SIS的產(chǎn)品開發(fā)和上市銷售。豬SIS已廣泛應(yīng)用于臨床和再生修復(fù)研究的各個(gè)領(lǐng)域，成為目前應(yīng)用最為廣泛的再生修復(fù)材料之一。本文在收集分析相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)就SIS的組成結(jié)構(gòu)，特性、加工方式及應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 SIS的組成結(jié)構(gòu)

SIS以干重計(jì)，膠原蛋白含量占90%以上，主要由I型膠原以及少量的III、IV、V、VI型膠原組成[2]，還包含有多種糖胺聚糖，如肝素、乙酰肝素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素A、硫酸皮膚素[3]等，但不含有其他ECM含有的較多成分如硫酸角蛋白、硫酸軟骨素C。SIS含有粘附分子如纖維連接蛋白、層粘連蛋白，還含有一些生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，這些生長因子在乙酸/乙醇滅菌以及4℃長期儲(chǔ)存也能保持生物活性[4-5]。

SIS具有典型膠原纖維組織結(jié)構(gòu)，其沿著小腸天然縱軸優(yōu)選排列，并且這種排列似乎是兩種膠原纖維的復(fù)合物，它們的質(zhì)心偏離腸縱軸約30°；膠原纖維及其相鄰平滑肌細(xì)胞層的這種螺旋排列有利于小腸以有效促進(jìn)食糜向前推進(jìn)(即蠕動(dòng))方式收縮[2]。豬SIS經(jīng)受雙軸機(jī)械測試時(shí)，這種優(yōu)選纖維取向會(huì)產(chǎn)生各向異性的生物力學(xué)行為，沿著優(yōu)選纖維方向及小腸縱軸具有更大的強(qiáng)度和彈性模量[2]。

2 SIS的特性

2.1 SIS的力學(xué)特性

SIS的縫合強(qiáng)度適合修復(fù)軟組織缺損，但對(duì)于高應(yīng)力環(huán)境還是不夠[6]。SIS的機(jī)械性能取決于供體年齡，3周齡動(dòng)物SIS的強(qiáng)度和彈性模量小于26周齡動(dòng)物SIS，而52周齡以上動(dòng)物SIS的彈性模量下降[7]。相關(guān)研究認(rèn)為增加SIS的層數(shù)可以提高SIS的力學(xué)性能，將1層、2層、3層和4層干燥SIS的機(jī)械性能進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)機(jī)械強(qiáng)度與縫合強(qiáng)度隨層數(shù)增加而增加；但是，隨著層數(shù)的增加，SIS材料的彈性模量差別不大，表明其具有相似的材料應(yīng)力應(yīng)變特性[8]。與干法測試相比，濕法所測機(jī)械強(qiáng)度、彈性模量的峰值都較低，尤其一層SIS顯著低于多層SIS，而多層SIS之間沒有顯著差異[8]。在濕潤狀態(tài)下，伸長率與層數(shù)成反比，單層SIS伸長率最大，約達(dá)130%，而多層SIS伸長率為30%～40%；隨著層數(shù)增加，彈性模量也不斷增加[8]?？p合強(qiáng)度，濕潤狀態(tài)比干燥狀態(tài)更高，但都隨著層數(shù)的增加而不斷增加[8]。此外，也有相關(guān)學(xué)者提出將SIS進(jìn)行交聯(lián)改性，可以增加SIS的力學(xué)性能。

2.2 免疫原性

SIS已經(jīng)在許多模型中成功地用作異種支架材料，而不產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Palmer等[9]使用體外產(chǎn)生人輔助性T細(xì)胞1(Th1)和Th2細(xì)胞的模型來研究SIS的影響，發(fā)現(xiàn)SIS以TGF -β依賴性的方式同時(shí)部分抑制了Th1細(xì)胞的擴(kuò)增、白細(xì)胞介素12(IL -12)和干擾素γ(IFN-γ)的分泌，但是通過添加重組IL-12可以完全消除對(duì)Th1細(xì)胞擴(kuò)增和IFN-γ分泌的抑制。SIS抑制Th細(xì)胞活化也包括誘導(dǎo)Th細(xì)胞凋亡。此外，SIS在體外完全抑制了Th2細(xì)胞的產(chǎn)生，但是SIS的這種作用并沒有通過中和TGF -β抗體而消除。所以，在SIS中存在通過抑制IL-12分泌和誘導(dǎo)Th細(xì)胞凋亡來抑制Th細(xì)胞活化的因子，如TGF-β。

除此之外，SIS支架還可以誘導(dǎo)促再生反應(yīng)，其主要機(jī)制在于mTOR / Rictor依賴的Th2細(xì)胞途徑，該途徑引導(dǎo)IL-4依賴的巨噬細(xì)胞極化，這對(duì)功能性肌肉恢復(fù)至關(guān)重要[10]。使用SIS支架激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可能會(huì)促進(jìn)系統(tǒng)和局部再生免疫反應(yīng)療法的發(fā)生，最終刺激組織修復(fù)。而且，Sicari等[11]也曾提出受損骨骼肌的再生愈合反應(yīng)取決于巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性細(xì)胞群體，這顯示為從M1型巨噬細(xì)胞到激活并構(gòu)建M2型巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變。 SIS支架已經(jīng)與M2型巨噬細(xì)胞以及建設(shè)性和功能性組織反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。在體內(nèi)使用SIS支架時(shí)，骨骼肌中巨噬細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)變，同時(shí)相關(guān)的M2: M1比率提高。研究表明，在體外，來自ECM生物支架的降解產(chǎn)物促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型的交替激活和M2型巨噬細(xì)胞的極化，這反過來又促進(jìn)骨骼肌祖細(xì)胞的遷移和骨骼肌的生成。此外，Keane 等[12]也指出ECM生物支架能夠促進(jìn)許多軟組織的功能修復(fù)，其機(jī)制包括減少促炎巨噬細(xì)胞表型即M1型巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)激活內(nèi)源性干細(xì)胞/祖細(xì)胞。

2.3 抗菌活性

SIS移植后觀察到的感染現(xiàn)象，比其它移植材料更少[6]。SIS由于內(nèi)含抗菌肽，而對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌具有抗菌活性[13]。將生物移植物與合成聚合物分別接種金黃色葡萄球菌后，植入大鼠慢性疝模型中進(jìn)行修復(fù)治療，結(jié)果顯示生物支架能夠以不同的速率清除細(xì)菌，而合成材料沒有表現(xiàn)出這種特性[14]。而在另一項(xiàng)研究中雖然沒有證實(shí)SIS和其他生物基質(zhì)的抗微生物活性，但是觀察到生物材料對(duì)生物膜形成的抗性比合成基質(zhì)滌綸更強(qiáng)[15]。人類的一系列小植入手術(shù)顯示，接受基于SIS的產(chǎn)品Surgisis進(jìn)行手術(shù)治療的患者，在術(shù)后兩年的隨訪期內(nèi)，沒有一位患者發(fā)生手術(shù)創(chuàng)傷感染、移植排斥反應(yīng)或其他并發(fā)癥，甚至在感染或污染的疝修補(bǔ)或復(fù)雜腹壁創(chuàng)傷的部位都已經(jīng)成功植入了Surgisis[16-17]。

3 SIS的加工方式

3.1 膜狀材料

常見的SIS薄膜形式有兩種，一種為水合狀態(tài)，其商品如CuffPatchTM(見表1)。水合狀態(tài)的ECM可以避免組織結(jié)構(gòu)的改變，例如膠原纖維的相互塌陷，以及 ECM分子之間形成物理鍵[2]。所以，水合狀態(tài)的SIS能夠保持其原有的厚度，而凍干的SIS則厚度變薄。在整個(gè)脫細(xì)胞和滅菌過程中始終保持水合狀態(tài)的生物支架，與經(jīng)過脫水處理再水合的支架相比，前者體外支持細(xì)胞附著和細(xì)胞浸潤的效果更好[18]。然而，水合材料的主要缺點(diǎn)是，可溶性生長因子(如VEGF和bFGF)在包裝和貯存期間從材料中持續(xù)浸出[5]。

另一種為脫水SIS薄片，其商品如Durasis?、Oasis?、RestoreTM、Stratasis?、Surgisis?等(見表1)。生物支架通常在終端消毒前通過凍干(冷凍干燥)或真空壓制脫水。脫水使支架更容易處理，同時(shí)限制儲(chǔ)存過程中生長因子的損失。凍干是一種使水在低溫低壓下升華進(jìn)而從材料中除去的方法。盡管凍干在不引起強(qiáng)度值顯著變化的情況下可以延長ECM支架的保存期限，但它可能改變膠原纖維形態(tài)與體外細(xì)胞在材料上的生長[18]。凍干可以顯著降低支架的厚度(通常約為30%)，導(dǎo)致纖維形態(tài)更加致密，與凍干前相比，重新吸收相同量的水的能力更弱，可能是因?yàn)榻M織內(nèi)糖胺聚糖受到了破壞[2,19-20]。

表1 目前可用的豬SIS產(chǎn)品的部分列表

3.2 粉末材料

凍干的SIS可以粉碎成SIS粉末或顆粒形式，這種形式可以通過微創(chuàng)技術(shù)(例如針頭注射)將SIS作為混懸液遞送到手術(shù)部位，或通過壓實(shí)法制作三維支架[21]。粉碎的SIS保留了SIS原有的超微三維表面特性，顆粒直徑大小為50 ～200 μm，可以反復(fù)粉碎[2]。粉末形式的SIS支架也可以用于局部遞送，或可與合成聚合物組合創(chuàng)建混合支架。由于這種顆粒形式，不期望SIS材料起到承重作用。所以，SIS的物理特性，例如顆粒尺寸、表面積和載體液體的類型，是影響材料輸送到預(yù)定部位簡便性的因素。

3.3 凝膠材料

將 SIS 制備成粉末，再進(jìn)一步交聯(lián)改性制備成凝膠形式，使其具有三維多孔結(jié)構(gòu)，這種形式的SIS便于臨床使用，經(jīng)過微創(chuàng)手術(shù)將SIS注射到手術(shù)部位。凝膠的粘度要確保能夠通過小口徑的針頭進(jìn)行注射，同時(shí)在加工處理過程中需要保留SIS的生物導(dǎo)電特性[2]。ECM的液體或凝膠形式通過微創(chuàng)方法將材料遞送至手術(shù)部位，從而進(jìn)一步擴(kuò)大ECM支架的臨床應(yīng)用。換句話說，凝膠形式與凝膠前液態(tài)的顆粒懸浮液相比，凝膠更容易輸送到手術(shù)部位。溶解的ECM可以通過導(dǎo)管或基于針管的外科技術(shù)來遞送到形狀不規(guī)則的解剖部位，凝膠形式也可以作為細(xì)胞遞送載體，凝膠的流變特性也可以設(shè)計(jì)成與修復(fù)組織相似[2]。理想的凝膠處理方法將盡量減少或避免一些純化步驟，這些步驟可能會(huì)移除或破壞天然ECM中具有活性的生長因子和小分子肽，因此，凝膠形式將保留原ECM支架的天然生物活性。相關(guān)研究顯示，SIS凝膠進(jìn)行體外培養(yǎng)各種細(xì)胞都能夠支持它們的生長和分化，但這種凝膠形式的制備需要嚴(yán)格的膠原蛋白純化過程，這可能導(dǎo)致生物活性分子喪失[22]。

3.4 復(fù)合材料

通過有機(jī)材料對(duì)SIS的修飾，提升了SIS的一致性并降低了其異質(zhì)性。Mondalek等[23]在SIS中負(fù)載聚(乳酸-共-乙醇酸)納米顆粒，使SIS微觀結(jié)構(gòu)天然存在的不均勻性及孔隙率得到了改善。這種修飾不僅沒有改變SIS的機(jī)械性能，還促進(jìn)了人乳腺內(nèi)皮細(xì)胞的生長。由PLGA和SIS組成的混合支架顯示出優(yōu)于單獨(dú)使用SIS海綿的機(jī)械性能，并促進(jìn)了比純PGLA支架更好的細(xì)胞粘附和更高的ECM產(chǎn)生[24]。與未修飾的SIS相比，透明質(zhì)酸-聚(乳酸-共-乙醇酸)修飾的SIS在雞胚絨毛尿囊膜分析中顯示新生血管形成增強(qiáng)，隨后在犬的半膀胱切除模型中顯示更高的血管向內(nèi)生長[25-26]。

3.5 SIS加工的病毒滅活方式

SIS來源于哺乳動(dòng)物的腸道組織，腸道內(nèi)含有大量細(xì)菌、病毒等微生物，SIS經(jīng)過機(jī)械處理以及一系列化學(xué)、酶處理后，再經(jīng)過病毒滅活處理可確保SIS的應(yīng)用安全性。Hodde等[27]將大約1×107豬細(xì)小病毒、豬呼腸孤病毒、鼠白血病逆轉(zhuǎn)錄病毒和豬偽狂犬病病毒等病毒接種小腸樣品，然后將其暴露于0.18%過乙酸/ 4.8%含水乙醇混合物中5 min至2 h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)處理30 min后所有病毒均被滅活，表明用過氧乙酸/乙醇溶液處理后的豬小腸用于人體異種移植是一種無病毒且安全的生物材料。

4 SIS的應(yīng)用

4.1 心血管系統(tǒng)

由SIS制備出的商品CorMatrix?，已經(jīng)成為心血管手術(shù)中應(yīng)用最廣泛的生物醫(yī)療產(chǎn)品[28]。SIS用作培養(yǎng)新生大鼠心臟細(xì)胞的基質(zhì)，附著在SIS表面的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出定向收縮[6]，有學(xué)者通過將來源于新生大鼠心肌細(xì)胞堆疊到心肌細(xì)胞種植的SIS上，成功構(gòu)建出800 μm厚的心臟。Crapo等[29]用SIS凝膠和基質(zhì)凝膠分別與新生大鼠心臟細(xì)胞結(jié)合來構(gòu)建心臟結(jié)構(gòu)，觀察到由SIS凝膠制成的構(gòu)建體與基質(zhì)凝膠相比具有更高的收縮率和更高的心臟表型蛋白表達(dá)。除此之外，Sündermann等[30]在廣泛的左心房粘液瘤、右心房平滑肌肉瘤或惡性黑色素瘤右心房轉(zhuǎn)移的治療中，也對(duì)脫細(xì)胞SIS生物材料在腫瘤切除引起的心肌損傷修復(fù)中的功效進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示SIS對(duì)于心臟組織的治療效果顯著，重建容易成功，且利于止血。同時(shí)，Peng等[31]通過在SIS上培養(yǎng)來源于毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞的平滑肌細(xì)胞并結(jié)合機(jī)械刺激，也構(gòu)建出了一種機(jī)械性能強(qiáng)且具有生物學(xué)功能的血管介質(zhì)。

4.2 被皮系統(tǒng)

Lindberg等[32]在SIS的相對(duì)兩側(cè)同時(shí)培養(yǎng)成纖維細(xì)胞和人原代角質(zhì)細(xì)胞或人表皮細(xì)胞，形成兩種細(xì)胞類型的獨(dú)特空間環(huán)境。當(dāng)復(fù)合物培養(yǎng)上浮到氣液界面時(shí)，成纖維細(xì)胞遷入SIS，而角質(zhì)細(xì)胞或表皮細(xì)胞則形成了表皮結(jié)構(gòu)，同時(shí)還檢測到了基底膜蛋白沉積，所以，這種復(fù)合物可用作真皮替代物。盡管上述方法在體外和部分動(dòng)物模型中非常成功，但這些體外工程構(gòu)建體都沒有被移植到人體內(nèi)。這些方法的另一個(gè)局限是多層三維結(jié)構(gòu)超過了特定的尺寸，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞營養(yǎng)不足。目前，組織工程擴(kuò)散過程的成功應(yīng)用僅限于厚度小于2 mm的組織[6]，因?yàn)檠鯕夂推咸烟窃诩?xì)胞這種實(shí)心球體中的擴(kuò)散距離僅限于100 ～150 μm。除此之外，在對(duì)120例慢性腿部潰瘍患者使用Oasis?進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，12周內(nèi)，標(biāo)準(zhǔn)治療組治愈率為35%，而用這種產(chǎn)品的治療組顯示出完全治愈率為60%[33]。而且，六個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，在接受SIS治療的患者中沒有復(fù)發(fā)潰瘍，說明SIS產(chǎn)品在治療慢性傷口時(shí)可以獨(dú)立使用。

4.3 消化系統(tǒng)

Lopes等[34]早期使用嚙齒動(dòng)物模型進(jìn)行的研究顯示，SIS 生物支架植入食管缺損處，觀察到有復(fù)層鱗狀上皮和完全再生肌肉纖維形成，沒有觀察到瘺管或明顯狹窄的跡象。而且Badylak等[35]對(duì)5名食管損傷患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡下食管的長段、環(huán)行粘膜和黏膜下層套管切除，并在切除組織部位放置管狀SIS移植物進(jìn)行治療，隨訪15至35個(gè)月觀察發(fā)現(xiàn)食管黏膜恢復(fù)正常，沒有頑固性狹窄形成，更重要的是，沒有發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)。以上兩項(xiàng)研究說明使用SIS進(jìn)行食管缺損治療是可能的，且效果良好。臨床前研究表明，SIS生物補(bǔ)片可用于修補(bǔ)胃壁缺損[36-37]。將SIS生物補(bǔ)片植入嚙齒動(dòng)物胃中修補(bǔ)全厚缺損，植入12個(gè)月后，可見平滑肌細(xì)胞、周圍神經(jīng)細(xì)胞和胃壁細(xì)胞出現(xiàn)，這表明SIS支架有促進(jìn)胃部肌肉組織的生理和位點(diǎn)特異性再生的潛力，同時(shí)伴隨內(nèi)在神經(jīng)細(xì)胞的遷移[35,38]。

2017年，Keane等[11]通過灌腸方式遞送SIS水凝膠粘附于結(jié)腸組織，結(jié)果顯示疾病的臨床和組織學(xué)體征顯著減少，同時(shí)應(yīng)用SIS水凝膠還顯示結(jié)腸上皮屏障功能的恢復(fù)和促炎巨噬細(xì)胞表型的減輕。不僅如此，植入SIS還有助于新腸的形成。2013年，Patil等[39]報(bào)道了通過灌注反應(yīng)器將人骨髓干細(xì)胞種植在SIS支架上，結(jié)果形成了完整的黏膜、絨毛和含有杯狀細(xì)胞的隱窩，以及襯有內(nèi)皮細(xì)胞的血管。2016年，Schweinlin等[40]也報(bào)道了來自健康人小腸含有上皮細(xì)胞和祖細(xì)胞的腸隱窩作為腸道器官樣物質(zhì)被擴(kuò)大，并在標(biāo)準(zhǔn)化遷移小室樣環(huán)境下作為單細(xì)胞接種在SIS上，與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)7 d后，細(xì)胞形成完整穩(wěn)定的上皮組織，一些細(xì)胞分化為杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞和腸細(xì)胞。隨后，Hussey等[41]也報(bào)道了將管狀SIS移植物以隔離回腸袢式進(jìn)行雙側(cè)吻合插入手術(shù)，12周時(shí)觀察顯示移植物的腔表面完全被黏膜層覆蓋，24周時(shí)形成了由黏膜層、黏膜下層、外部肌肉層和漿膜層組成的新腸。新腸表現(xiàn)出典型的具有柱狀細(xì)胞層的小腸形態(tài)，與Schweinlin等[40]報(bào)道一致，但是沒有檢查新腸的吸收和代謝功能。以上實(shí)驗(yàn)研究表明，在體外構(gòu)建組織工程小腸是有望成功的。

4.4 泌尿生殖系統(tǒng)

早期對(duì)豬輸尿管的研究顯示，在切除左輸尿管上三分之二的邊緣后，用SIS替代7 cm的輸尿管段，7周后解剖的8只豬模型中發(fā)現(xiàn)了由膠原蛋白和平滑肌組成的血管，沒有出現(xiàn)吻合口狹窄、輸尿管狹窄或炎癥的現(xiàn)象[42]。對(duì)照組為對(duì)側(cè)輸尿管，行輸尿管切開術(shù)，在7周時(shí)沒有上皮再生的現(xiàn)象，且所有對(duì)照組都有輸尿管狹窄的現(xiàn)象。體外工程使用SIS替代膀胱也已經(jīng)在各種物種中進(jìn)行了研究。SIS表面可建立由人、豬或狗組織衍生的原代膀胱平滑肌細(xì)胞(BSMC)和尿路上皮細(xì)胞組成的雙層細(xì)胞系統(tǒng)，同時(shí)提供體內(nèi)機(jī)械支持[43-45]。通過補(bǔ)充生長因子并機(jī)械刺激BSMC種植的SIS產(chǎn)生膀胱壁替代物，如bFGF-2和VEGF的加入能夠促進(jìn)BSMC在SIS的向內(nèi)生長，隨后的機(jī)械拉伸能增加BSMC沉積彈性蛋白的量[46]。此外，在其天然脫細(xì)胞狀態(tài)下，SIS支架可以修復(fù)小的尿道缺陷，當(dāng)在體內(nèi)植入前用各種細(xì)胞類型接種SIS時(shí)，可以修復(fù)較大的尿道缺陷。

5 結(jié)語

SIS由于其優(yōu)越的生物相容性，用于修復(fù)組織時(shí)既無瘢痕組織形成，也不會(huì)出現(xiàn)鈣化現(xiàn)象，因此在臨床應(yīng)用中得到了廣泛的應(yīng)用，是目前應(yīng)用最為成功的動(dòng)物來源的生物材料之一。未來對(duì)于SIS的研究和應(yīng)用，以下幾個(gè)方面需要重點(diǎn)關(guān)注：一是SIS來自具有高生物變異性的哺乳動(dòng)物，為保證SIS的產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性，需要建立關(guān)于SIS供體豬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行生產(chǎn)制備和功能質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化研究，二是重視SIS的仿生研究及其與其他材料的復(fù)合研究，以克服SIS在體內(nèi)降解較快，難以適應(yīng)某些需要長時(shí)間植入修復(fù)的臨床需求問題；三是加強(qiáng)和新興研究領(lǐng)域的結(jié)合，如在細(xì)胞治療方面，開展SIS這種天然ECM作為細(xì)胞遞送和培養(yǎng)的載體的研究，有望為細(xì)胞提供更理想的微環(huán)境，發(fā)揮更好的作用。