高級別胎兒型肺腺癌1例

黃川 馬超 吳青峻 王征 孫耀光 焦鵬 田文鑫 于瀚博 佟宏峰

1 病例資料

患者男性，55歲，2018年1月出現(xiàn)間斷干咳，偶感左后背痛，無咳痰、咯血、發(fā)熱、憋氣等癥狀，飲食、大小便正常，體質(zhì)量無明顯下降，于2018年3月5日入院?；颊唛L期在煤炭礦區(qū)工作，吸煙20年，10支/天-20支/天，戒煙3年，無飲酒，無家族性腫瘤、遺傳病史。查體：左下肺野呼吸音明顯降低，余肺野呼吸音正常。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）（圖1）提示左肺下葉基底段可見巨大類圓形腫塊影，大小約7 cm×8 cm，雙側(cè)肺門、縱隔未見明確腫大淋巴結(jié)。頭顱核磁、骨掃描等全身檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。部分血清腫瘤標(biāo)記物增高：癌胚抗原30.7 ng/mL（正常：＜5.0 ng/mL），血清骨膠素21-1 9.26 ng/mL（正常：0.1 ng/mL-3.3 ng/mL），神經(jīng)原特異性烯醇化酶25.35 ng/mL（正常：0 ng/mL-16.3 ng/mL），余腫瘤標(biāo)記物均在正常范圍。入院診斷：左肺下葉腫物，肺癌可能性大。

2018年3月13日在全身麻醉下行胸腔鏡左肺下葉切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中見腫物位于左肺下葉基底段，直徑約8 cm，邊界清楚，臟層胸膜表面可見臍凹征，切面呈灰黑色、質(zhì)脆組織，內(nèi)有大量壞死組織；肺門、隆突下、主-肺動(dòng)脈窗及下肺韌帶內(nèi)可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)。病理診斷：左肺下葉浸潤性腺癌，中-低分化，形態(tài)符合高級別胎兒型腺癌（圖2），伴大片壞死，癌組織最大徑8 cm，侵犯肺膜內(nèi)彈力層，未見侵犯外彈力層（PL1），可見脈管癌栓，支氣管及血管斷端未見癌；第4組（0/1）、第5組（0/5）、第7組（0/7）、第8組（0/7）、第10組（0/8）、第11組（0/2）淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移癌。EGFR基因18號-21號外顯子29個(gè)位點(diǎn)均未檢測出突變。免疫組化染色結(jié)果：β-catenin（+++，以胞膜陽性為主，圖3），CK7（+++），CK20（-），Ki67（熱點(diǎn)區(qū)約70%-80%），P53（彌漫強(qiáng)表達(dá)，考慮錯(cuò)義突變型），TTF-1（+++），Napsin-A（-），c-met（2+），PD-1（示腫瘤間質(zhì)淋巴細(xì)胞-），PDL-1（示腫瘤細(xì)胞-），Her2（2+），Ventana ALK（-），SYN（-），CgA（-），CD56（++），GPC-3（-），AFP（-），ER-β（++）。病理診斷：左肺下葉高級別胎兒型腺癌 pT4N0M0，IIIa期?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，無并發(fā)癥，術(shù)后行輔助化療（方案：培美曲塞900 mg，d1+卡鉑500 mg，d1）3個(gè)周期。規(guī)律隨訪至2018年10月，未見復(fù)發(fā)。

圖 1 胸部CT顯示左肺下葉基底段可見巨大類圓形腫塊影，大小約7 cm×8 cm，密度欠均勻，增強(qiáng)掃描雙期CT值分別為38 HU-58 HU、31 HU-55 HU，其內(nèi)可見血管穿行，邊緣呈淺分葉，境界清晰，相應(yīng)支氣管截?cái)?，局部胸膜肥厚。Fig 1 Chest CT shows a heterogeneous well-defined peripheral mass in the basal segment of the left lower lobe.Size of the tumor is approximately 7 cm×8 cm and the dual-phase CT values of enhanced scan are 38 HU-58 HU and 31 HU-55 HU, respectively.The tumor is shallowly lobulated with blood vessels passing through, bronchial truncation and local pleural hypertrophy.CT: computed tomography.

2 討論

胎兒型肺腺癌（fetal adenocarcinoma of the lung,FLAC）屬極其罕見的肺惡性腫瘤，僅占肺原發(fā)腫瘤的0.1%-0.5%，1982年由Kradin首次報(bào)道[1]，過去曾被歸為“肺內(nèi)胚層瘤”或“上皮型肺母細(xì)胞瘤”。2011年由國際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IALSC）、美國胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society, ATS）和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society, ERS）共同制定的國際多學(xué)科肺腺癌新分類[2]將FLAC歸為浸潤性腺癌的變異型，并將其分為低級別（low-grade fetal adenocarcinoma, L-FLAC）和高級別（highgrade fetal adenocarcinoma, H-FLAC）兩類。FLAC病理特征為由富含糖原的無纖毛柱狀細(xì)胞構(gòu)成類似假腺樣期的胎兒肺小管，細(xì)胞核具有輕微的不典型性，核底部含有較多空泡，腺管基底部或管腔內(nèi)?？梢娪慎[狀細(xì)胞樣細(xì)胞形成的實(shí)性細(xì)胞球，即特征性桑葚小體（morule）。桑葚狀細(xì)胞團(tuán)常有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，可表達(dá)NSE、CgA、Syn、CD56等標(biāo)志物，電鏡下可見部分腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。FLAC可與腺癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞癌、腸型腺癌、絨毛膜癌等其他病理類型混合發(fā)生，應(yīng)根據(jù)腫瘤主要成分進(jìn)行分類。

圖 2 病理（HE染色，×400）：癌組織排列呈復(fù)雜腺腔樣，癌細(xì)胞呈高柱狀，胞漿富于糖原，細(xì)胞核異型明顯，可見核下空泡（箭頭處），未見桑葚體，伴多量壞死。Fig 2 Haematoxylin and eosin staining, 400 times magnification: The tumor consists of complex glandular structures lined with glycogenrich high columnar cells, with obvious nuclear atypia and large amount of necrosis.Subnuclear vacuoles (arrow) are seen and no morule is found.

值得注意的是，L-FLAC和H-FLAC的臨床病理特點(diǎn)和生物學(xué)行為有所不同。L-FLAC在FLAC病例中占大多數(shù)，常見于吸煙的青中年女性，病理鏡下常有核下空泡、桑葚體等特征性改變，90%以上L-FLAC伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化（表達(dá)Syn、CgA），研究[3]發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路中的β-catenin基因的異常激活在L-FLAC的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，免疫組化染色常可檢測到細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)β-catenin異常過表達(dá)。L-FLAC多表現(xiàn)為以局部生長為主的周圍型肺部占位，直徑1 cm-10 cm不等，邊界清楚，腫瘤切面常呈灰白色、質(zhì)脆，臨床癥狀和胸部影像學(xué)無特殊性，確診需病理診斷。L-FLAC屬低度惡性腫瘤，很少出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診時(shí)多為I期，首選手術(shù)切除，預(yù)后良好，5年總生存率可達(dá)80%[4,5]。

H-FLAC多見于有重度吸煙史的中老年男性患者，表現(xiàn)為周圍型肺部實(shí)性占位，病理特點(diǎn)為細(xì)胞核異型性更加明顯，常缺少桑葚體，可轉(zhuǎn)化成普通腺癌形態(tài)并出現(xiàn)壞死[6]。H-FLAC的病理診斷要求其主要成分為類似于假腺樣期的胎兒肺，而當(dāng)僅有部分胎兒型腺癌成分（不占主導(dǎo)地位）時(shí)，應(yīng)診斷為其他類型腺癌含有胎兒型腺癌成分。H-FLAC的免疫組化染色特點(diǎn)為β-catenin多表達(dá)在胞膜而不在胞核，50%左右可伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，Syn、CgA、CD56陽性率為30%-60%，胚胎發(fā)育相關(guān)的AFP、GPC-3在H-FLAC（尤其是混合型H-FLAC）中的陽性率可高達(dá)90%[7,8]。本例患者鏡下癌組織排列呈復(fù)雜腺腔樣，細(xì)胞核異型明顯，可見核下空泡，未見特征性桑葚體，β-catenin染色呈胞膜陽性，符合H-FLAC病理特點(diǎn)。

圖 3 病理（免疫組化染色，×400）：β-catenin染色呈胞膜陽性（黑色箭頭處），僅見極少量癌細(xì)胞呈胞核陽性（紅色箭頭處）。Fig 3 Immunohistochemical staining of β-catenin, 400 times magnification: The tumor cells show membranous staining of β-catenin (black arrow).Very few tumor cells show nuclear staining of β-catenin (red arrow).

H-FLAC惡性程度較L-FLAC高，確診時(shí)常已出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，采用手術(shù)、化療、放療相結(jié)合的綜合治療，其遠(yuǎn)期療效亦較好。Suzuki等[7]報(bào)道20例經(jīng)手術(shù)切除證實(shí)的H-FLAC，其中病理分期為II期者5例、III期者6例、IV期2例，5年總生存率和無疾病生存率分別達(dá)82.4%和63.9%。本例患者雖未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但腫瘤直徑大、T分期較晚，病理分期為IIIa期，術(shù)后行輔助化療，截至目前隨訪7個(gè)月，未見復(fù)發(fā)，需繼續(xù)隨訪以觀察遠(yuǎn)期療效。