非小細(xì)胞肺癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后因素的單中心回顧性分析

曹寶山 劉燕娥 尹文琤 李倩 梁莉

肺癌目前是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），約75%的NSCLC確診時(shí)屬中晚期[2,3]。靶向和免疫治療提高了NSCLC患者的無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）[4-6]，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是NSCLC治療失敗的主要原因，是影響患者預(yù)后的重要因素。國(guó)內(nèi)外對(duì)NSCLC常見轉(zhuǎn)移（腦、骨、肝和腎上腺）已建立了相應(yīng)的診療指南，但對(duì)于少見部位的轉(zhuǎn)移，由于缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，治療上仍面臨巨大挑戰(zhàn)，腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal carcinomatosis, PC）就是其中之一。

PC是NSCLC罕見轉(zhuǎn)移之一，由于缺乏特異性癥狀，早期識(shí)別非常困難，盡管早年尸檢結(jié)果顯示PC發(fā)生率為2.7%-16%[7-9]，但近年來大樣本研究發(fā)現(xiàn)PC發(fā)生率低于5%[8,10-12]。NSCLC的PC患者預(yù)后較差，自確診PC之日起，中位生存期（median overall survival, mOS）不足3個(gè)月[8,12]。因此，早期發(fā)現(xiàn)及規(guī)范治療是管理PC的關(guān)鍵，但國(guó)內(nèi)外尚缺乏此方面研究。

本研究回顧性分析了2010年8月-2018年8月在北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科確診且隨訪資料完整的12例PC患者，初步探討了患者臨床、組織病理和分子病理特征以及治療等因素對(duì)預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年8月-2018年8月在北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科接受治療的NSCLC患者，通過電子病歷信息系統(tǒng)查詢?cè)\斷中含有“腹腔積液”、“腹膜轉(zhuǎn)移”的患者，同時(shí)滿足如下標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織或細(xì)胞病理證實(shí)為NSCLC；影像學(xué)資料完整；具備PC影像典型特征[計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示“腹膜增厚、腹膜結(jié)節(jié)”、“網(wǎng)膜餅”、“腸系膜增厚及結(jié)節(jié)”、“腹水][13]或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為PC。排除標(biāo)準(zhǔn)：有胃癌、結(jié)直腸癌或卵巢癌病史；影像學(xué)特征缺乏且無細(xì)胞學(xué)結(jié)果。篩查NSCLC患者836例，共14例患者診斷PC，因缺乏影像特征且無細(xì)胞學(xué)診斷剔除2例，最終12例患者入組本研究。

1.2 資料收集 采集并記錄患者確診NSCLC時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤分期、病理類型、基因[表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）/ROS原癌基因1受體酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）]結(jié)果、有無胸腔積液及腫瘤治療（包括化療、靶向治療、抗血管治療、免疫治療等）、治療療效和生存狀態(tài)。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo) 腫瘤分期依據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)頒布的第7版分期標(biāo)準(zhǔn)[14]。本研究主要觀察mOS1（median overall survival 1）和mOS2（median overall survival 2）。mOS1是指從確診不可切除的中晚期肺癌開始或根治性切除術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移開始至死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間，mOS2是指從確診PC開始至死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。

1.4 隨訪 通過定期來院或電話隨訪，隨訪開始時(shí)間為2010年8月，末次隨訪時(shí)間為2019年1月，隨訪完成率100.0%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)差異性。全部統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PC患者臨床特征 共12例PC患者入組本研究，均為異時(shí)性轉(zhuǎn)移，其中細(xì)胞學(xué)和影像診斷5例（圖1），僅影像診斷7例。PC發(fā)生率為1.44%（12/836）。12例PC患者，中位年齡47.5歲（36歲-75歲），＜60歲的患者居多，占75.0%（9/12）；女性患者偏高，占66.7%（8/12）；12例患者病理均為腺癌，含EGFR突變7例（外顯子19缺失4例，外顯子21 L858R點(diǎn)突變2例，外顯子20插入突變1例），含有ROS1突變2例，無EGFR/ALK/ROS1突變3例；12例患者在確診肺癌時(shí)，合并胸腔積液6例，腹盆腔臟器轉(zhuǎn)移2例和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例；在確診PC時(shí)，合并胸腔積液12例，腹盆腔臟器轉(zhuǎn)移7例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例（表1）。

2.2 PC患者治療情況 確診NSCLC后，7例EGFR突變患者均接受了表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR TKIs）治療，一線治療5例，二線治療2例，耐藥后4例患者接受了二次基因檢測(cè)，1例發(fā)生EGFRT790M突變，后線給予了AZD9291治療；2例ROS1患者接受了克唑替尼治療，1例克唑替尼治療失敗后接受了Lorlatinib治療；共有6例一線接受了化療（表2）。確診PC后，9例患者接受了治療，僅接受化療或TKIs治療者各2例，聯(lián)合血管生成抑制劑（包括阿帕替尼、安羅替尼、貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑制素）治療的5例；3例患者因體力狀況未再接受治療（表2）。圖2顯示的是1例吉非替尼治療失敗后發(fā)生PC的患者，吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療1個(gè)月和3個(gè)月后腹水減少，疾病得到控制達(dá)6個(gè)月。

2.3 PC患者生存情況 12例PC患者中11例發(fā)生了死亡，mOS1 18.0個(gè)月（95%CI: 3.0-38.0），mOS2 5.0個(gè)月（95%CI: 1.0-12.5）。確診NSCLC時(shí)，合并胸腔積液患者的mOS2和mOS1劣于無胸腔積液者，mOS2分別為3.0個(gè)月（95%CI: 1.0-5.1）和6.0個(gè)月（95%CI: 0.0-12.9），P=0.280（圖3A）；mOS1分別為18.0個(gè)月（95%CI:8.7-27.3）和26.0個(gè)月（95%CI: 9.3-42.7），P=0.238（圖3C）；但未見顯著差異；含有EGFR/ROS1突變患者的mOS2和mOS1顯著高于無突變者，mOS2分別為6.0個(gè)月（3.9-8.1）和1.5個(gè)月（95%CI: 0.7-2.0），P=0.000，（圖3B）。mOS1分別為26.0個(gè)月（95%CI: 9.4-42.6）和10.0個(gè)月（95%CI: 0.0-21.2），P=0.006（圖3D）；確診PC后，接受治療組的mOS2顯著高于未治療組，分別為6.0個(gè)月（95%CI: 3.1-8.9）和1.0個(gè)月（95%CI:.-.），P=0.006（圖3E）；含有血管抑制劑治療組、無血管抑制劑治療組和未治療組的mOS2 8.5個(gè)月（95%CI: 1.0-16.0）、3.0個(gè)月（95%CI: 0.0-7.4）和1.0個(gè)月（95%CI:.-.），P=0.009（圖3F）。

3 討論

PC是NSCLC罕見轉(zhuǎn)移部位之一，由于缺乏特異性癥狀，早期發(fā)現(xiàn)PC困難。本研究中PC發(fā)生率為1.44%（12/836），與國(guó)內(nèi)曾軍等[15]報(bào)道的1.30%（10/767），Hsu等[16]報(bào)道的1.13%（3/265）以及Satoh等[8]報(bào)道的1.2%(12/1,041）類似，高于Niu等[10]報(bào)道的0.84%（24/2,872），但低于Patil等[11]報(bào)道的8%（33/410）。各組發(fā)生率差異較大在于研究人群不同，如本研究中EGFR/ROS1突變患者居多，占75%（9/12），且50%（6/12）患者在確診NSCLC時(shí)合并胸腔積液，與Patil等[11]發(fā)現(xiàn)的79% PC（26/33）患者合并胸腔積液類似，因此明確PC的高危人群特征顯得尤為重要。

表 1 12例腹膜轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征Tab 1 The clinical characteristics of 12 non-small cell lung cancer patients with peritoneal carcinomatosis (PC)

表 2 12例PC非小細(xì)胞肺癌患者治療情況及預(yù)后Tab 2 The treatment strategies, responses and outcomes of the 12 NSCLC patients with PC

圖 1 1例EGFR突變PC患者的影像及細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)。A：確診非小細(xì)胞肺癌時(shí)；B：確診時(shí)胸水中找到腺癌細(xì)胞（HE, ×100）；C：吉非替尼治療4個(gè)月；D：吉非替尼治療8個(gè)月；E：吉非替尼治療8個(gè)月（發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，箭頭提示腹膜結(jié)節(jié)，腹膜增厚）；F：腹水中找到腺癌細(xì)胞（HE, ×100）。Fig 1 The radiology and cytology of one PC patient with EGFR mutation.A: at NSCLC diagnosis; B: Cytology of pleural effusion at diagnosis (HE, ×100);C: 4 months after gefitinib; D: 8 months after gefitinib; E: 8 months after gefitinib (at PC diagnosis, white arrow-peritoneal carcinomatosis); F: Cytology of ascites (HE, ×100).

圖 2 吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療患者1例。A：確診PC胸部CT；B：確診PC時(shí)腹部CT；C：確診PC時(shí)；D：吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療1個(gè)月（腹水減少）；E：吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療3個(gè)月；F：確診PC 6個(gè)月。Fig 2 One patient with treatment of gefitinib and anlotnib.A: Chest CT image at PC diagnosis; B: Abdomen CT image at PC diagnosis; C: at PC diagnosis; D: 1 month after gefitinib plus anlotinib (only minimal ascites); E: 3 months after gefitinib plus anlotinib; F: 6 months after PC diagnosis.

本研究中12例PC患者均為肺腺癌，50%合并惡性胸腔積液，確診PC時(shí)100%（12/12）合并胸腔積液，與其他幾項(xiàng)研究結(jié)果類似。Satoh等[8]26年觀察的1,041例肺癌患者中的12例發(fā)生PC，病理類型腺癌居多[8]；Su等[12]報(bào)道的30例PC患者中，亦是肺腺癌居多。Patil等[11]觀察410例NSCLC患者，33例PC患者中26例合并胸腔積液。因此，肺腺癌和胸腔積液的肺癌患者或許是需要關(guān)注的PC高危人群?？赡芤?yàn)椋孩俜蜗侔┮装l(fā)生血行轉(zhuǎn)移，而血行轉(zhuǎn)移是NSCLC發(fā)生PC的主要機(jī)制之一；②肺腺癌含有驅(qū)動(dòng)基因突變的比例高，靶向治療在提高患者生存期的同時(shí)，也延長(zhǎng)了腫瘤細(xì)胞適應(yīng)腹膜微環(huán)境的時(shí)間，進(jìn)而提升了PC的發(fā)生幾率；③Takagi等[17]在淋巴管平滑肌增多癥肺疾病患者中發(fā)現(xiàn)，隔膜具有豐富的淋巴網(wǎng)絡(luò)，乳糜樣積液可以通過隔膜病灶發(fā)生淋巴管滲透到腹腔，因此伴有惡性胸腔積液的患者，不除外腫瘤侵犯隔膜，進(jìn)而通過淋巴道轉(zhuǎn)移導(dǎo)致PC。

本研究12例PC患者，自PC確診后的中位生存期（mOS2）是5.0個(gè)月，接受治療組的mOS2為6.0個(gè)月，顯著高于未接受治療組的1.0個(gè)月，與既往研究結(jié)果相似。Satoh等[8]和Su等[12]發(fā)現(xiàn)未接受治療的PC患者，mOS2分別為15 d和2個(gè)月；Niu等[10]報(bào)道了24例肺癌PC的患者，mOS2為2.8個(gè)月，1年生存率為14.9%。Abbate等[18]報(bào)道的60例肺癌PC患者，mOS2為3.5個(gè)月。綜上可見，肺癌PC患者預(yù)后差，其原因可能是：①肺癌PC患者多合并腹腔積液，一旦出現(xiàn)惡性腹水，通常意味著患者已進(jìn)入終末期，大多數(shù)患者身體狀況差，失去了治療機(jī)會(huì)；②按照“種子-土壤”學(xué)說而言，腹膜不是肺癌細(xì)胞適合生存的微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞需要經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間適應(yīng)才能存活，一旦存活下來，腫瘤細(xì)胞的侵襲和增殖能力將增強(qiáng)，進(jìn)而加速對(duì)機(jī)體的破壞。因此，肺癌PC的治療目前仍是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)。

圖 3 患者累積生存率曲線。A：有無胸水對(duì)確診PC后患者生存的影響；B：基因突變狀態(tài)對(duì)確診PC后生存的影響；C：有無胸水對(duì)患者總生存的影響；D：基因突變狀態(tài)對(duì)確診PC后總生存的提高；E：治療與否對(duì)確診PC后患者生存的影響；F：治療類型對(duì)確診PC后患者生存的影響。Fig 3 The curve of cumulative overall survival rate.A: The OS after PC diagnosis of patients with/without pleural effusion; B: The OS after PC diagnosis of patients with/without EGFR/ROS1 mutation; C: The OS of patients with/without pleural effusion; D: The OS of patients with/without EGFR/ROS1 mutation; E: The OS after PC diagnosis of patients with/without treatment; F: The OS after PC diagnosis of patients with different treatment groups.

本研究12例PC患者中，治療組9例患者的mOS2為6.0個(gè)月，含有血管生成抑制劑治療組為8.5個(gè)月，可見有效的治療能給PC患者帶來生存獲益。Su等[12]研究中也證實(shí)了這一結(jié)果，9例接受化療的PC患者生存率顯著提高。Niu等[10]在193例罕見轉(zhuǎn)移的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)，全身治療聯(lián)合局部治療組比僅全身治療組和僅最佳支持治療組的生存期顯著延長(zhǎng)，mOS2分別為12.5個(gè)月、7.4個(gè)月比3.4個(gè)月（P＜0.01）。此外，Hsu等[16]報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療或者靶向治療帶來PC患者mOS2延長(zhǎng)。上述PC患者獲益的原因可能是：①能夠接受化療的患者，身體狀態(tài)本身就好于不能接受治療組的患者；②PC患者能對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答，特別是血管生成阻斷治療，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）阻斷，目前已經(jīng)清楚VEGF過表達(dá)能顯著增加血管滲透性，誘導(dǎo)胸水或腹水發(fā)生[19]，Verheul等[20]發(fā)現(xiàn)VEGF在惡性腹水中的活性水平顯著升高，阻斷VEGF能夠給腹腔積液帶來獲益。本研究首次報(bào)道了安羅替尼或阿帕替尼聯(lián)合靶向治療或化療對(duì)PC患者有效，這類藥物亦是VEGF受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體等多個(gè)靶點(diǎn)的酪氨酸酶抑制劑，抑制血管生成；③本研究中含有基因突變患者的生存期更長(zhǎng)，與Abbate等[18]研究結(jié)果類似，Kobayashi等[21]報(bào)道1例腹腔積液檢測(cè)到EGFRS768I突變的PC患者，應(yīng)用阿法替尼治療有效，無疾病進(jìn)展生存期已超過12個(gè)月。因此，對(duì)于身體狀況較好的PC患者，積極治療能夠給患者帶來獲益，化療或靶向聯(lián)合抗血管生成治療或許能給PC患者帶來更多獲益。

本研究的缺陷在于：①樣本量較小，存在選擇性偏倚可能；②本研究主要依靠細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)診斷，未納入影像特征不典型的患者和因疾病處于終末期未診治，可能合并PC的患者，因此PC的發(fā)生率可能被低估。本研究發(fā)現(xiàn)12例PC患者均為腺癌，初診時(shí)合并胸腔積液率高，提示我們腺癌、胸腔積液患者或許是PC的高危人群，需要引起臨床重視。靶向治療及抗血管生成治療或許是PC治療的最佳策略，需要前瞻性臨床研究驗(yàn)證。