自擬健脾理氣方聯(lián)合FOLFOX6方案治療中晚期直腸癌脾虛氣滯證的臨床研究

秦璟灝 葛靈 徐力

[摘要] 目的 探討自擬健脾理氣方聯(lián)合FOLFOX6方案治療中晚期直腸癌脾虛氣滯證的療效與安全性。 方法 選擇2018年11月～2019年2月常州市第一人民醫(yī)院住院患者共60例，隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)的FOLFOX6方案化療，觀察組患者給予FOLFOX6方案化療聯(lián)合自擬健脾理氣方治療，比較兩組患者的中醫(yī)證候積分、近期療效、生活質量以及不良反應。 結果 治療后，觀察組患者的中醫(yī)證候積分明顯低于對照組（P<0.05）;觀察組患者的緩解率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組患者的生活質量改善率明顯高于對照組（P<0.05）;觀察組患者的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）。 結論 中晚期直腸癌脾虛氣滯證采用健脾理氣方聯(lián)合FOLFOX6治療方案，可有效提高患者治療效果，改善患者生存質量，且安全性較高。

[關鍵詞] 直腸癌;健脾理氣方;化療;不良反應

[中圖分類號] R735.34? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）18-0113-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of self-made Jianpi Liqi decoction combined with FOLFOX6 regimen in the treatment of spleen deficiency and qi stagnation syndrome in middle-advanced rectal cancer. Methods A total of 60 inpatients in Changzhou First People's Hospital from November 2018 to February 2019 were randomly divided into two groups. The control group received conventional FOLFOX6 regimen chemotherapy， and the observation group received FOLFOX6 regimen combined with self-made Jianpi Liqi Decoction. The TCM syndrome scores， short-term efficacy， quality of life and adverse reactions of the two groups were compared. Results After treatment， the TCM syndrome scores of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. The remission rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The improvement rate of quality of life was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.05）. Conclusion The combination of Jianpi Liqi decoction and FOLFOX6 applied invthe spleen deficiency and qi stagnation syndrome in the middle and advanced rectal cancer can effectively improve the treatment effect of patients， improve the quality of life of patients， and has higher safety.

[Key words] Rectal cancer; Jianpi Liqi decoction; Chemotherapy; Adverse reactions

直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，直腸癌早期癥狀并不明顯，因而，大多數(shù)患者在中晚期時確診，嚴重危害患者健康，加重患者家庭及社會負擔[1-2]。手術、化療和放療是直腸癌主要治療方法[3]，隨著直腸癌化療藥物的深入研究，治療方案也隨之不斷的改進，但整體治療效果仍有待提高，近期相關報道顯示，中藥聯(lián)合化療藥物可優(yōu)化治療效果，減輕副作用[4]。本研究旨在探討自擬健脾理氣方聯(lián)合FOLFOX6方案治療中晚期直腸癌脾虛氣滯證的療效與安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年11月～2019年2月常州市第一人民醫(yī)院住院患者共60例，采取計算機隨機平行對照的臨床試驗設計方法將其分為觀察組30例和對照組30例。其中對照組給予常規(guī)的FOLFOX6方案化療，男14例，女16例，平均年齡（56.48±9.79）歲，病理類型方面，高分化腺癌、中分化腺癌、低分化腺癌和黏液腺癌分別為6例、12例、8例和4例;觀察組患者給予FOLFOX6方案化療聯(lián)合自擬健脾理氣方治療，男13例，女17例，平均年齡（58.21±8.84）歲，高分化腺癌、中分化腺癌、低分化腺癌和黏液腺癌分別為7例、11例、7例和5例。兩組患者性別、年齡、病理類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入和排除標準[5-6]

納入標準：①符合西醫(yī)診斷標準，經(jīng)病理學檢查確診為中晚期直腸癌Ⅲa期的患者，中醫(yī)辨證為脾虛氣滯證患者;②既往未接受過任何化療或免疫治療或抑制免疫的藥物治療;③卡式評分（karnofsky perform status，KPS）≥60分;④無化療禁忌證的患者;⑤符合化療的指征和基本要求，包括外周血象基本正常，心、肝、腎功能無明顯異常，心電圖基本正常;化驗指標必須符合下列要求：外周血象：WBC≥4.0×109/L，PLT≥80×109/L，Hb≥90 g/L;腎功能：Cr≤1.5×UNL（正常上限）;肝功能：BIL≤2.0×UNL，ALT/AST≤5.0×UNL;⑥預計生存時間≥6個月;⑦經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過;⑧患者及家屬知情并簽署同意書，依從性好，能配合試驗觀察。

排除標準：①精神疾病者;②合并其他惡性腫瘤者;③嚴重肝腎功能障礙者;④對受試藥物過敏者;⑤妊娠或哺乳期的女性者;⑥嚴重心功能不全者;⑦放療禁忌證者;⑧出血、腸穿孔及并發(fā)嚴重感染者。

1.3 方法

1.3.1 對照組? 對照組采用FOLFOX6方案，療程12周。注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：50 mg）100 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜滴2 h，d1;5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g/10 mL）400 mg/m2靜脈推注，繼以5-FU（2.4～3.0）g/m2入化學治療泵持續(xù)靜脈滴注46 h（5 mL/h）;亞葉酸鈣（leucovorin，LV）注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：0.1 g/10 mL）400 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜滴2 h，d1。

1.3.2 觀察組? 在對照組治療方案的基礎上，增加自擬健脾理氣方，方劑組成：當歸10 g 、炒白芍10 g、黃芪10 g、女貞子10 g、太子參10 g、炒白術10 g、豬苓10 g、茯苓10 g、薏苡仁30 g、法半夏10 g、陳皮6 g、紅景天10 g、紫蘇梗10 g、枳殼10 g、炒谷芽10 g、炒麥芽10 g、炙甘草10 g。服用方法：一劑共煎出中藥液300 mL口服，每次150 mL，每日2次，早上9～10點鐘，下午3～4點鐘溫服，療程12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效（瘤體變化）? 利用影像學手段進行檢查，首次化療前及每次化療后檢查近期療效。腫瘤近期療效的評價標準共分為4個等級[5]：病情進展（progressive disease，PD）：是指直腸癌腫瘤體積增大>25%;病情穩(wěn)定（steady disease，SD）：是指直腸癌腫瘤體積無明顯變化，增大或減小≤25%;部分緩解（partial remission，PR）：是指直腸癌腫瘤病灶仍舊存在，但體積減小>50%;完全緩解（complete response，CR）：是指直腸癌腫瘤病灶完全消失，并維持在4周以上。緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候積分情況? 分別于化療前及化療后測定并記錄中醫(yī)證候積分[2]，包括腹部隱痛、疲乏、氣短、大便稀溏、食欲不振、面色萎黃、里急后重等項目，每項根據(jù)癥狀嚴重程度評估，每項0～6分，計算總分，分數(shù)越高說明癥狀嚴重程度越高。

1.4.3 其他? 化療前及化療后測定并記錄卡式評分，卡式評分主要用于評估腫瘤患者的生活質量，評分0～100分，生活質量評價標準[4]：治療前后卡式評分差值增加不少于10 分者判定為顯著改善;治療前后卡式評分差值變化在 10 分之內則為改善;治療前后卡式評分差值減少不少于10分者判定為無效。記錄兩組患者顯著改善、改善和無效患者例數(shù)，計算生活質量總改善率，總改善率=（顯著改善例數(shù)+改善例數(shù)）/總例數(shù)×100%。在整個研究期間記錄患者不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前中醫(yī)證候積分的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后，觀察組患者的中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組患者治療后中醫(yī)證候積分低于治療前，但差異無統(tǒng)計學差異（P>0.05），觀察組患者治療后中醫(yī)證候積分明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者近期療效評價比較

經(jīng)為期12周的治療，觀察組和對照組患者總體緩解分別為19例（63.33%）和13例（43.33%）。觀察組患者的緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組患者生活質量評分比較

觀察組患者生活質量評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

觀察組和對照組患者的不良反應分別為4例（13.33%）和13例（43.33%）。觀察組患者的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

直腸癌是最常見的癌癥之一，2018年全球新增病例約180萬例，其發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢[7-8]，位居腫瘤發(fā)病率的第4位，死亡率第5位。在我國的中醫(yī)理論中，直腸癌屬“腸風”、“臟毒”、“腸覃”、“積聚”以及“癥瘕”等范疇[9]，基本病機為全身屬虛、局部屬實，本虛標實，虛與邪實交互作用，邪實則正虛，正虛則邪戀，導致病情纏綿難治。《諸病源候論》言[10]：“瘤者，寒溫失節(jié)，飲食不消，聚集于內，為癥結也。”目前臨床上直腸癌的中醫(yī)辨證類型尚無統(tǒng)一的標準，虛證主要表現(xiàn)為脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣虛血虧及脾虛氣滯等，實證則表現(xiàn)為瘀毒內阻、濕熱蘊結等[11]。據(jù)統(tǒng)計，臨床上直腸癌的中醫(yī)辨證類型中脾虛氣滯證型的比例較高。

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡指南的內容，直腸癌的首選治療方式為根治性同步放化療[12-13]。FOLFOX6方案是目前臨床最常用的一線直腸癌化療方案，采用5-FU和奧沙利鉑聯(lián)合治療[16]。5-FU主要通過抑制胸苷酸合成酶來阻礙腫瘤細胞DNA的合成，發(fā)揮抗腫瘤效果，是目前在直腸癌中使用最普遍的周期性特異性細胞毒性藥物[17]。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物[18]，作用的靶點為DNA，可與DNA鏈上的鳥嘌呤G共價結合，在阻斷DNA合成的同時也抑制DNA修復，從而激活相關信號轉導通路并引起細胞凋亡。在直腸癌治療中采用奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合治療方案[19-20]，可明顯抑制直腸癌細胞株，二者共同發(fā)揮協(xié)同作用。不盡如意的是，盡管西藥的化療方案在不斷的優(yōu)化、藥品種類也在不斷增多，直腸癌患者的整體治療效果仍不如預期，且毒副作用比較嚴重[14]，包括胃腸道反應（惡心、腹瀉和腹脹）、骨髓抑制所導致的感染、神經(jīng)損害、失眠、抑郁等[15]。

中醫(yī)作為我國的傳統(tǒng)瑰寶，在治療腫瘤方面一直發(fā)揮著比較重要的作用。采用中西醫(yī)結合、辨證施治的策略對中晚期直腸癌進行治療，是提高直腸癌患者生存質量和治療效果的重要思路，也是當前實踐中西醫(yī)結合診療思維的重要路徑。采用中醫(yī)辨證施治的方式對直腸癌患者進行治療不僅副作用更小，其療效也能最大化。王淑萍等[21]采用復方苦參注射液聯(lián)合健脾益氣中藥能夠顯著提高晚期直腸癌患者的臨床治療總有效率，提高患者的生活質量。謝晶等[22]采取健脾益氣法治療結直腸癌，結果證實健脾益氣法可改善患者的免疫功能指標，縮短肛門排氣時間及下床活動時間，并提高患者的生活質量。可見，中藥復方與化療方案聯(lián)合應用在直腸癌治療方面具有一定優(yōu)勢。

本研究采用自擬的健脾理氣方聯(lián)合FOLFOX6方案治療中晚期直腸癌脾虛氣滯證，研究結果顯示經(jīng)過為期12周的治療，采用聯(lián)合治療方案患者的中醫(yī)證候積分明顯低于單獨采用FOLFOX6方案者，其緩解率明顯高于單獨采用FOLFOX6方案者。自擬的健脾理氣方中當歸補血活血、調經(jīng)止痛、潤腸通便，炒白芍養(yǎng)血調經(jīng)、斂陰止汗，黃芪補氣固表、托毒排膿，太子參益氣健脾、生津潤肺，紅景天補氣清肺、益智養(yǎng)心，在治療中晚期直腸癌脾虛氣滯證方面，行益氣健脾之功，可有效改善臨床相關癥狀，臨床治療效果良好。采用聯(lián)合治療方案患者的生存質量改善率明顯高于單獨采用FOLFOX6方案者，不良反應發(fā)生率低于單獨采用FOLFOX6方案者，表明健脾理氣方聯(lián)合FOLFOX6方案可有效改善患者的生存質量，且用藥安全性相對較高。

綜上所述，中晚期直腸癌脾虛氣滯證采用健脾理氣方聯(lián)合FOLFOX6治療方案，可有效提高患者治療效果，改善患者生存質量，并且提高患者對化療藥物的耐受性。

[參考文獻]

[1] 穆守印. 中西醫(yī)結合治療復發(fā)/轉移性結直腸癌臨床研究[J]. 中醫(yī)學報，2016，31（5）：639-641，655.

[2] 郭文彬. 參苓白術散加減方對結直腸癌患者術后化療免疫功能影響[J]. 中醫(yī)藥臨床雜志，2019，（1）：149-151.

[3] 胡靜，嚴文躍，胡文靜，等. 益髓健脾湯減輕結直腸癌患者化療副作用的臨床研究[J]. 江蘇中醫(yī)藥，2015，47（8）：40-42.

[4] 張要盛. 加味四君子湯對大腸癌術后化療脾胃氣虛證患者生存質量的影響[J].內蒙古醫(yī)學雜志，2018，50（1）：14-15.

[5] 賀佳蓓，屈景輝. 固本解毒法聯(lián)合FOLFOX4方案化療治療晚期或復發(fā)性直腸癌的臨床研究[J]. 四川中醫(yī)，2013，31（12）：76-78.

[6] 于霞，蔣麗麗，朱衛(wèi)華. 康艾注射液聯(lián)合FOLFOX化療方案治療結直腸癌的臨床研究[J]. 癌癥進展，2018，16（5）：650-653.

[7] 萬德森. 結直腸癌流行病學與預防[J]. 中國中西醫(yī)結合外科雜志，2011，17（1）：3-7.

[8] 楊宇飛. 晚期結直腸癌中西醫(yī)并重中國治療方案的思考與探索[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2019，（1）：15-17.

[9] 楊燕青，唐逸韻，李琦. 大腸癌中醫(yī)理論與臨床研究進展[J]. 四川中醫(yī)，2016，（11）：219-222.

[10] 許大劍，潘桂娟.《諸病源候論》痰病論括要與發(fā)揮[J]. 中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2014，（4）：425-427.

[11] 王俊壹，程海波，周仲瑛. 結直腸癌前病變的中醫(yī)理論探析[J]. 中醫(yī)雜志，2018，59（21）：1819-1823.

[12] 鄭曉川. 中藥復方聯(lián)合同步放化療治療局部晚期直腸癌患者的療效研究[J]. 中國中西醫(yī)結合消化雜志，2015，23（10）：722-724.

[13] 邵兵，徐巍，姜長玲，等. 中藥外用治療直腸癌術后放化療后局部復發(fā)的探索[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2014， 14（1）：175-176，162.

[14] 李長春. 直腸癌不同治療方案干預效果比較及對相關因子水平的影響分析[J]. 標記免疫分析與臨床，2017， 24（12）：1372-1375.

[15] 周勇，楊勇. 兩種同步放化療方案對復發(fā)性結直腸癌患者生存時間及不良反應的影響[J]. 檢驗醫(yī)學與臨床，2017，14（11）：1565-1567.

[16] 王艾君，王克芳. FOLFOX6化療方案消化道癌癥患者癥狀群的分析[J]. 中國實用護理雜志，2018，34（5）：321-325.

[17] 張金書，徐祥成，裴磊. 替吉奧膠囊與5-氟尿嘧啶輔助治療晚期直腸癌的療效對比[J]. 中國普通外科雜志，2015，24（9）：1341-1344.

[18] 付艷枝，戴德蘭，冀小平，等. 奧沙利鉑方案化療治療晚期結直腸癌毒副反應的觀察和護理[J]. 海南醫(yī)學，2009，20（1）：126-128.

[19] 王克芳，王艾君，王克芳，等. FOLFOX6化療方案消化道癌癥患者癥狀群的分析[J]. 中國實用護理雜志，2018，34（5）：321-325.

[20] 李偉，李威威，宋銳，等. 貝伐珠單抗或抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療晚期轉移性結直腸癌的臨床研究[J]. 河北醫(yī)藥，2017，39（8）：1237-1239，1242.

[21] 王淑萍，曲大純. 健脾益氣中藥配合復方苦參注射液對晚期直腸癌化療患者的療效觀察[J]. 遼寧中醫(yī)雜志，2013，40（3）：476-477.

[22] 謝晶，唐文. 健脾益氣法對結直腸癌患者術后并發(fā)癥、免疫功能及生活質量的影響[J]. 河南中醫(yī)，2017，37（2）：273-275.

（收稿日期：2019-03-17）