孕婦分娩前后彩超暴風(fēng)雪征聯(lián)合凝血狀態(tài)對產(chǎn)后下肢深靜脈血栓發(fā)生的預(yù)測研究

張文娟 王飛 蘇玉美 邢小帥 孫博通 翟銀偉 劉春影

孕產(chǎn)婦血液通常為高凝狀態(tài)，且受妊娠影響其下肢血液回流較慢，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦成為下肢深靜脈血栓(venous thromboembolism，VTE)形成的高危人群[1]。VTE發(fā)生后極易發(fā)生血栓后綜合征和致命性肺動脈栓塞[2]。研究認(rèn)為，肺動脈栓塞栓子90%左右來自于下肢深靜脈[3]，也有研究指出孕婦分娩后VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非圍產(chǎn)期女性的10倍[4]。因此，早期預(yù)測VTE的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)防治關(guān)口前移成為目前的研究熱點(diǎn)。目前VTE診斷主要為彩色多普勒超聲和靜脈造影。由于靜脈造影為有創(chuàng)檢查，對于孕產(chǎn)婦檢查時(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)。而作為無創(chuàng)診斷方法的彩色多普勒超聲檢查則彌補(bǔ)了上述不足，對診斷和預(yù)測孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生有一定優(yōu)勢。然而在孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生前或剛發(fā)生時(shí)，由于缺乏特異體征不易早期發(fā)現(xiàn)和診斷[5]，這也隨之增加了后續(xù)治療難度。近年來文獻(xiàn)報(bào)道，超聲中出現(xiàn)“暴風(fēng)雪”征提示為VTE前狀態(tài)[6]。基于此，我們嘗試構(gòu)建一種超聲“暴風(fēng)雪”征聯(lián)合凝血功能來預(yù)測血栓形成的新方式，以期早期發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生VTE的孕產(chǎn)婦，為臨床早期針對目標(biāo)人群干預(yù)提供指導(dǎo)。

資料與方法

一、資料

1. 一般資料：回顧性分析2014年1月—2018年10月在我住院分娩并接受過的下肢血管彩超檢查的孕產(chǎn)婦臨床資料。

2. 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)足月妊娠；(2)經(jīng)陰道分娩或剖宮產(chǎn)；(3)產(chǎn)前1周和產(chǎn)后1周內(nèi)均行過下肢血管彩色多普勒超聲檢查；(4)產(chǎn)前1周和產(chǎn)后1周均有凝血功能檢查；(5)存在的VTE通過CT靜脈成像確診。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)易栓癥、嚴(yán)重凝血功能異常，血液??；(2)正在或入組前2周內(nèi)服用抗凝藥物；(3)已發(fā)生栓塞；(4)異常妊娠。

本研究已獲我院倫理委員會批準(zhǔn)。

二、方法

1. 彩色多普勒超聲檢查：本研究所有患者下肢血管彩超均在我院超聲科進(jìn)行，檢查時(shí)由一名副主任以上高年資醫(yī)師在場負(fù)責(zé)。機(jī)器使用飛利浦ie33彩超儀和GE Vivid 9彩超儀。檢查時(shí)探頭在腹股溝定位股總靜脈后，沿靜脈走行分別檢查股總靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈、大隱靜脈、小隱靜脈的管腔內(nèi)徑變化，尤其注意靜脈管腔內(nèi)是否存在“暴風(fēng)雪”征和栓子?！氨╋L(fēng)雪”征定義為靜脈管腔內(nèi)出現(xiàn)云霧狀回聲懸浮或絮狀回聲緩流[7]。典型“暴風(fēng)雪”如圖1(左)示，患者在分娩前5天腘靜脈腔內(nèi)出現(xiàn)下肢血流淤滯，出現(xiàn)云霧狀回聲影；產(chǎn)后第6天時(shí)再次檢查時(shí)在小腿出現(xiàn)VTE，如圖1(右)示。

2. 臨床資料收集：收集納入患者的臨床資料包括年齡、分娩方式、首次下床活動時(shí)間、凝血功能等臨床資料。凝血功能包括：D-二聚體(D-Dimer)，纖維蛋白原(FIB)，血漿凝血酶原時(shí)間測定(PT)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，凝血因子II、V、VII、VIII、IX、X。收集患者產(chǎn)前1周和產(chǎn)后1周內(nèi)下肢彩超檢查結(jié)果，及自分娩至30天內(nèi)下肢血栓出現(xiàn)情況，并記錄患者血栓發(fā)生時(shí)間(天)，如產(chǎn)后30天內(nèi)資料不可查或電話無法聯(lián)系定義為刪失。

3. 血栓預(yù)測方法定義：根據(jù)產(chǎn)前1周內(nèi)和產(chǎn)后1周內(nèi)的下肢血管彩超和凝血功能檢查結(jié)果，分別用下列三種方法預(yù)測患者VTE發(fā)生。預(yù)測方法定義：(1)單次預(yù)測組：兩次超聲或凝血功能檢查中僅出現(xiàn)1次異常；(2)超聲預(yù)測組：分娩前后兩次超聲檢查均出現(xiàn)“暴風(fēng)雪”征；(3)聯(lián)合預(yù)測：分娩前后超聲檢查和凝血功能檢查中共出現(xiàn)2次及以上異常者。本研究定義凝血功能異常為：FIB>1.5倍正常值，D-二聚體高于200 μg/L，凝血因子活性增加、PT或APTT明顯縮短。

三、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、三種預(yù)測下肢深靜脈血栓方法比較：根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終共收集到246例產(chǎn)婦臨床資料，根據(jù)三種預(yù)測方法滿足聯(lián)合預(yù)測組109例(其中包括超聲預(yù)測組68例)，單次預(yù)測組73例，產(chǎn)前1周內(nèi)和產(chǎn)后1周內(nèi)下肢血管彩超和凝血功能均無異常共計(jì)64例。比較三種預(yù)測方式患者在年齡、分娩方式、首次下床活動時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩兩比較時(shí)，僅聯(lián)合預(yù)測組剖宮產(chǎn)比例更高(P=0.007)。聯(lián)合預(yù)測組FIB、D-二聚體水平、凝血因子活性明顯高于超聲預(yù)測組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

二、產(chǎn)婦VTE實(shí)際發(fā)生情況：全部246例患者實(shí)際發(fā)生VTE共44例(17.9%)，其中發(fā)生在分娩后1周29例(65.9%)。聯(lián)合預(yù)測組實(shí)際發(fā)生血栓38例(34.8%，38/109)，其中超聲預(yù)測組實(shí)際發(fā)生血栓21例(30.9%，21/68)；單次預(yù)測組實(shí)際發(fā)生血栓3例(4.1%，3/73)；其余3例發(fā)生于4次檢查均正常的孕婦(4.7%，3/64)。三組患者發(fā)生VTE情況使用Kaplan-Meier法描述，Log Rank 檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，詳見圖2。

三、三種預(yù)測VTE方法的敏感度和特異度：聯(lián)合預(yù)測組預(yù)測產(chǎn)婦VTE的較超聲預(yù)測組和單次預(yù)測組有更高的敏感度(86.4%)，三組特異度類似，詳見表2。

表1 三種預(yù)測方法孕婦產(chǎn)后首次凝血指標(biāo)比較

Note：compared among the three groups,*P<0.05

表2 三種預(yù)測VTE方法的敏感度和特異度Table 2 The sensitivity and specificity of the three methods for predicting VTE

討 論

由于孕產(chǎn)婦產(chǎn)后下肢活動驟然減少，同時(shí)孕產(chǎn)期血液濃縮，呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦容易出現(xiàn)下肢深靜脈血栓[8]。分娩過程中又刺激凝血酶原分泌，使產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。而下肢深靜脈一旦形成，脫落后極易導(dǎo)致肺動脈栓塞，危及孕產(chǎn)婦生命[9]。因此，早期預(yù)測和診斷患者下肢深靜脈血栓尤為關(guān)鍵。盡管目前臨床上已經(jīng)有Wells評分對患者發(fā)生下肢深靜脈血栓的可能性進(jìn)行預(yù)測，但此評分多基于腫瘤或嚴(yán)重外傷臥床患者，對孕產(chǎn)婦預(yù)測效能一般[10]。而其他單純的凝血功能檢測由于影響因素較多而導(dǎo)致敏感度較低[11]。因此，我們嘗試提出新的預(yù)測孕婦產(chǎn)后血栓形成模式，為準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)需要抗凝干預(yù)的患者提供理論基礎(chǔ)。

目前靜脈造影是診斷VTE的金標(biāo)準(zhǔn)，而下肢彩超因其無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、簡單操作等優(yōu)點(diǎn)用于早期篩查和診斷，根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道下肢血管彩超檢查出現(xiàn)“暴風(fēng)雪”征提示為血栓前狀態(tài)，具有一定預(yù)測價(jià)值[12]。我們回顧了過去5年內(nèi)在本院分娩的全部患者資料，盡管孕產(chǎn)婦有近5 000例，但滿足分娩前后1周內(nèi)均有下肢血管彩超和凝血功能檢查資料的患者僅有246例患者。我們自己定義了FIB>1.5倍正常值，D-二聚體高于200 μg/L，凝血因子活性增加、PT或APTT明顯縮短為孕產(chǎn)婦凝血狀態(tài)異常。同時(shí)定義了產(chǎn)前、產(chǎn)后1周分別的彩超和凝血狀態(tài)4次檢查中任意2次異常為聯(lián)合預(yù)測組，而僅2次彩超“暴風(fēng)雪”征為超聲預(yù)測組。通過分組方法可見，在聯(lián)合預(yù)測組的方法109例中包含全部的超聲預(yù)測方法68例。而為了明確上述4項(xiàng)檢查單次異常的效果，我們又定義了僅單次異常為單次預(yù)測組(共73例)，此外有64例患者4次檢查均未出現(xiàn)異常。我們對相同的患者，分別分析使用上述三種預(yù)測方式的預(yù)測效能，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測組與另外兩組凝血狀態(tài)外，其他資料并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，僅聯(lián)合預(yù)測組剖宮產(chǎn)比例更高。

隨著孕周增加，孕婦的D-二聚體逐漸升高至基線3～4倍，D-二聚體可反應(yīng)機(jī)體凝血系統(tǒng)激活或繼發(fā)性纖溶，也正因此D-二聚體可相對靈敏的反應(yīng)機(jī)體高凝狀態(tài)[13]，但單純D-二聚體預(yù)測血栓形成敏感度較低[14]。而孕后期PT、APTT也會出現(xiàn)下降，凝血因子活性增加[15]，這些都提示孕產(chǎn)婦為發(fā)生VTE的高危人群。尤其剖宮產(chǎn)過程中硬膜外麻醉后孕婦下肢靜脈叢壁松弛導(dǎo)致下肢血液流動更加緩慢，加之分娩大量刺激凝血酶原分泌，同時(shí)分娩后產(chǎn)婦下肢活動明顯減少，其發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。通過我們收集患者發(fā)生血栓情況可見，全部246例患者產(chǎn)后一個(gè)月內(nèi)發(fā)生VTE共計(jì)44例，而65.9%發(fā)生在產(chǎn)后1周內(nèi)。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE在0.05%～0.3%之間，而孕婦剖宮產(chǎn)較經(jīng)陰分娩產(chǎn)后更易發(fā)生VTE[17-18]。然而我們由于制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)均為行兩次下肢彩超和凝血功能檢查的患者，而之所以對她們做這些檢查正是這部分患者已經(jīng)具有了發(fā)生血栓的征象或是高危人群。因此我們所得出的孕婦產(chǎn)后血栓發(fā)生比例遠(yuǎn)高于上述報(bào)道值，而我們選擇這部分人群的主要目的正是研究如何早期預(yù)測VTE發(fā)生。盡管對于血栓發(fā)生預(yù)測國內(nèi)有一定研究，但一致缺少較為敏感方法[19]。因此，我們嘗試提出一種聯(lián)合預(yù)測方法。

實(shí)際發(fā)生VTE例44，聯(lián)合預(yù)測組發(fā)生血栓38例，敏感度為86.4%，超聲預(yù)測組實(shí)際發(fā)生血栓21例，敏感度為47.7%。這說明“暴風(fēng)雪”征聯(lián)合凝血狀態(tài)較2次“暴風(fēng)雪”征有更好的敏感性。在分組設(shè)置時(shí)將僅出現(xiàn)1次檢查異常患者單獨(dú)分組，其中發(fā)生VTE比例僅為4.1% (3/73)，單次預(yù)測組敏感度為6.8%。這提示彩超出現(xiàn)“暴風(fēng)雪”征聯(lián)合血清凝血狀態(tài)可較好預(yù)測血栓發(fā)生。

由于本研究為回顧性研究且我們制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，排除了許多資料不全的患者，導(dǎo)致最終納入研究者有限，因此未能對產(chǎn)后發(fā)生VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行進(jìn)一步研究，以提出更精確的預(yù)測方式。同時(shí)，由于彩超診斷易受到操作者經(jīng)驗(yàn)影響，且本研究提出預(yù)測方法為半定量預(yù)測方式，且凝血異常狀態(tài)為自行定義，因此僅對患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)粗略分類，無法給出具體危險(xiǎn)度。因此，今后仍需要更多的多中心、前瞻性研究，提出更有預(yù)測效能的策略。

總之，我們初步研究發(fā)現(xiàn)分娩前后1周內(nèi)患者彩超出現(xiàn)“暴風(fēng)雪”征征聯(lián)合血清凝血狀態(tài)對孕婦分娩后下肢深靜脈血栓形成具有較高預(yù)測價(jià)值，具有較高的靈敏度和特異度，值得進(jìn)一步研究。

圖1 典型深靜脈暴風(fēng)雪征及血栓形成超聲影像Fig. 1 Typical snowstorm sign and thrombosis by ultrasonography

圖2 三種預(yù)測VTE方法實(shí)際發(fā)生VTE情況Fig.2 The actual occurrence of VTE in the three groups