膿毒癥患者并發(fā)持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的危險因素分析

吳媛 王小闖 侯彥麗 張明 黨雙鎖

自上世紀70年代以來，隨著重癥監(jiān)護治療技術的進步，大部分膿毒癥患者經(jīng)早期多臟器功能支持治療后避免了死亡，從最初的炎癥打擊下存活下來，但隨之而來的是患者在ICU住院時間延長，伴隨著免疫功能紊亂、長期消耗、高分解代謝、營養(yǎng)不良等臨床病理生理過程[1]，導致病情遷延不愈，反復出現(xiàn)感染及應激狀態(tài)，部分患者最終死亡[2]。2012年，Moore等[3]提出持續(xù)性炎癥反應-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS）的新概念，系統(tǒng)描述了這些經(jīng)歷早期復蘇和器官功能支持后存活患者的系列臨床癥候群，包括持續(xù)的炎癥反應和免疫抑制，以肌肉分解為特征的營養(yǎng)不良和肌無力。PICS被認為是膿毒癥患者再次出現(xiàn)預后不良的二次始動因素。本研究進一步總結(jié)膿毒癥患者并發(fā)PICS的臨床特點，對膿毒癥合并PICS發(fā)病的影響因素進行多元回歸分析，以期早期識別和妥善處理膿毒癥合并PICS高危患者，阻止或逆轉(zhuǎn)可能的高危因素，進而改善膿毒癥患者的最終預后。

1 對象和方法

1.1 對象 2014年1月至2017年10月我院重癥醫(yī)學科收治且住院時間＞14d的膿毒癥患者271例，男167例，女 104 例，年齡 15～86（64.9 ±14.4）歲；所有入選患者均符合膿毒癥的診斷標準。排除標準：年齡≤14歲；妊娠及哺乳期婦女；合并血液病或正在服用免疫制劑患者；HIV檢測陽性者；ICU住院時間＜14d；并發(fā)惡性腫瘤者。依據(jù)PICS診斷標準，將患者分為PICS組（膿毒癥并發(fā)PICS患者）145例和非PICS組（膿毒癥未并發(fā)PICS患者）126例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準且患者知情同意。

1.2 診斷與定義 膿毒癥診斷依據(jù)2016年國際膿毒癥治療指南[4]的定義及診斷標準：機體對感染反應失調(diào)所致危及生命的器官功能障礙，器官障礙表現(xiàn)為序貫器官衰竭（SOFA）評分≥2分，即明確存在的感染+SOFA評分≥2分，則膿毒癥診斷成立。PICS診斷標準[5]包括以下 4 個方面：（1）ICU 住院時間＞14d；（2）持續(xù)的炎癥反應：C 反應蛋白（CRP）＞500μg/L，視黃醇結(jié)合蛋白＜10mg/L；（3）免疫抑制：淋巴細胞計數(shù)＜0.80×109/L；（4）分解代謝：血清白蛋白＜30g/L，肌酐/身高指數(shù)＜80%，住院期間體重下降＞10%或BMI＜18kg/m2。

1.3 數(shù)據(jù)采集 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)中查詢并記錄以下內(nèi)容：（1）一般數(shù)據(jù)：入院時患者的年齡、性別、BMI、淋巴細胞數(shù)值、膿毒癥病因、基礎疾?。ㄈ缤瑫r合并多種疾病，則共同計入該分類組別）；（2）臨床數(shù)據(jù)：并發(fā)癥（ICU住院期間發(fā)生，且發(fā)生時間在確定診斷前的并發(fā)癥計入），包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷（AKI）、急性肝損傷（ALI）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、譫妄、膿毒性休克；急性生理學和慢性健康評估（APACHE）Ⅱ評分、是否機械通氣、血清前白蛋白水平、降鈣素原水平、是否腸內(nèi)營養(yǎng)、此次住院期間是否行手術治療、ICU住院時間及確診PICS時BMI及淋巴細胞數(shù)值。所有實驗室指標水平及評分的選取為患者診斷為PICS這一時間節(jié)點前所監(jiān)測到的最差水平。對所有ICU出院患者出院6個月時進行電話隨訪，記錄所有患者6個月病死率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。根據(jù)單因素分析結(jié)果，選擇其中P＜0.05的臨床指標進入logistic回歸，分析判斷預后的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入ICU時一般臨床資料的比較 PICS組年齡明顯高于非PICS組（P＜0.05），兩組患者其他膿毒癥始動病因及基礎疾病等方面比較均無統(tǒng)計學差異（均 P ＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者入ICU時的一般臨床資料的比較

2.2 兩組患者住院期間相關臨床指標的比較 PICS組并發(fā)AKI及機械通氣的比例、APACHEⅡ評分、ICU住院時間、病死率均較非PICS組明顯升高（均P＜0.05）；PICS組腸內(nèi)營養(yǎng)患者的比例及血清前白蛋白值、BMI、淋巴細胞計數(shù)明顯低于非PICS組（均P＜0.05），見表2。

2.3 膿毒癥并發(fā)PICS的危險因素回歸分析 根據(jù)單因素分析的結(jié)果，選擇其中P＜0.05的6個可能影響膿毒癥預后的臨床因素根據(jù)臨床檢驗標準賦值引入logistic回歸。具體賦值如下：年齡（0=＜60歲，1=≥60歲），合并AKI（0=沒有，1=有），機械通氣（0=是，1=否），血清前白蛋白水平（實際值），APACHEⅡ評分（實際值），腸內(nèi)營養(yǎng)（0=是，1=否）。以0.05為剔除變量的顯著性水準，最后進入回歸方程的危險因素有3個：機械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分，說明上述3項是膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者住院期間相關臨床指標的比較

表3 膿毒癥并發(fā)PICS危險因素的logistic回歸分析

3 討論

膿毒癥患者病程早期存在過度炎癥反應、多器官功能障礙綜合征，進入ICU后，首先進行抗感染治療、復蘇和器官功能支持。一部分患者病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)出ICU；另一部分重癥患者則出現(xiàn)PICS相關癥候群：營養(yǎng)不良、持續(xù)炎癥反應以及免疫抑制，這類患者長期處于炎癥-免疫抑制-感染的惡性循環(huán)中，住院時間長，臨床預后差。Hu等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高達43.1%的危重患者合并PICS，且其存活率明顯低于非PICS患者，臨床預后顯著惡化。因此，尋找一些簡單而敏感的臨床指標早期預測膿毒癥患者并發(fā)PICS的風險，以期早期識別和妥善處理高?；颊唢@得尤為重要。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者中有53.51%的患者合并PICS，明顯高于文獻中統(tǒng)計的43.1%[6]，究其原因，筆者認為與本院ICU收治的膿毒癥患者病情較重有關。研究中所選用的臨床指標均簡單易得，符合對病情進行早期判斷的需要。通過單因素分析發(fā)現(xiàn)PICS組與非PICS組患者在年齡、并發(fā)AKI、機械通氣時間、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分、是否腸內(nèi)營養(yǎng)等6個臨床指標間差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

進一步的多因素logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)機械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分是膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨立危險因素，PICS組患者較非PICS組患者的營養(yǎng)狀況明顯惡化。這表明，并發(fā)PICS的膿毒癥患者遭受了嚴重而持續(xù)的分解代謝，盡管依據(jù)美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會（American society for parenteral and enteral nutrition，ASPEN）指南[7]評估并及時給予腸內(nèi)外營養(yǎng)支持，但仍然有膿毒癥患者，尤其是PICS組患者，出現(xiàn)肌肉萎縮、體重下降，最終仍表現(xiàn)為衰弱和營養(yǎng)不良[8]。前白蛋白水平是重要的營養(yǎng)狀態(tài)評估指標，經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，前白蛋白水平過低是膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨立危險因素，在臨床治療過程中，須時刻警惕前白蛋白水平降低的膿毒癥患者，需做到及時干預并改善其營養(yǎng)狀態(tài)，避免并發(fā)PICS。

與非PICS患者比較，PICS患者曾行機械通氣治療的比例明顯升高。分析認為，膿毒癥患者并發(fā)呼吸衰竭時，需要機械通氣治療以保證機體氧供，同時給予適度鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療，這些治療帶來不良的影響中包括呼吸機相關肺炎發(fā)生。研究顯示重癥患者一旦并發(fā)呼吸機相關肺炎，將會使基礎疾病治療失敗、機械通氣時間延長，病死率明顯增加[9]；而在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用下患者長時間處于制動狀態(tài)，容易發(fā)生ICU獲得性肌無力，從而導致機械通氣時間及住院時間延長，病死率增加[10]。Paulo等[11]研究顯示重癥患者在控制性機械通氣18h就可以發(fā)生膈肌廢用性萎縮。機械通氣時間越長，脫機困難越大，從而延長了ICU住院時間。因此，機械通氣時間越長，PICS發(fā)生率越高；經(jīng)過多因素logistic回歸分析，機械通氣時間過長膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨立危險因素。APACHEⅡ評分是目前臨床危重癥患者病情評估的主要評分系統(tǒng)[12-14]，已廣泛應用于危重病病情評估，并已證實對膿毒癥和其他危重癥患者有較好的臨床評估價值[15]。本組研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評分與膿毒癥患者并發(fā)PICS獨立相關，與Berger等[16]研究結(jié)果一致。

值得注意的是，國內(nèi)有研究認為隨著年齡的升高，患者病情遷延，住院時間長，認為年齡是導致膿毒癥患者不良結(jié)局的獨立危險因素[17]，而本研究中兩組年齡差異經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計學意義，考慮認為與本研究中患者年齡普遍較大有關。同時單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并AKI的患者PICS發(fā)生率高達61%，與Shum等[18]研究結(jié)果一致。但經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者合并AKI不是并發(fā)PICS的獨立危險因素，考慮認為這與本研究中并發(fā)AKI患者的AKI分期及合并的器官衰竭數(shù)目不盡相同有關[19]，研究結(jié)果有待進一步完善。

近年來的研究表明，老年譫妄患者的住院時間明顯延長，每日住院費用及病死率均顯著增加[20-21]。關于譫妄對ICU患者的影響進行薈萃分析后顯示，譫妄可顯著增加ICU患者的病死率，延長ICU住院時間[22-23]。本文將住院期間譫妄的發(fā)生納入并分析，以明確是否與PICS發(fā)生相關。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，譫妄與PICS發(fā)生無相關性，與文獻結(jié)果不一致，考慮與納入患者疾病嚴重程度不一及病例數(shù)偏少有關，有待進一步增加樣本量并分析。

綜上所述，多因素logistic回歸分析顯示機械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分這3個變量是膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨立危險因素。臨床上可以根據(jù)這些臨床指標對膿毒癥患者進行早期綜合評估，高度警惕存在機械通氣時間長、血清前白蛋白水平低及APACHEⅡ評分明顯升高的膿毒癥患者。早期識別和妥善處理這一類高?；颊?，可以改善膿毒癥患者的預后。