膿毒癥患者并發(fā)持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的危險(xiǎn)因素分析

吳媛 王小闖 侯彥麗 張明 黨雙鎖

自上世紀(jì)70年代以來，隨著重癥監(jiān)護(hù)治療技術(shù)的進(jìn)步，大部分膿毒癥患者經(jīng)早期多臟器功能支持治療后避免了死亡，從最初的炎癥打擊下存活下來，但隨之而來的是患者在ICU住院時(shí)間延長，伴隨著免疫功能紊亂、長期消耗、高分解代謝、營養(yǎng)不良等臨床病理生理過程[1]，導(dǎo)致病情遷延不愈，反復(fù)出現(xiàn)感染及應(yīng)激狀態(tài)，部分患者最終死亡[2]。2012年，Moore等[3]提出持續(xù)性炎癥反應(yīng)-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS）的新概念，系統(tǒng)描述了這些經(jīng)歷早期復(fù)蘇和器官功能支持后存活患者的系列臨床癥候群，包括持續(xù)的炎癥反應(yīng)和免疫抑制，以肌肉分解為特征的營養(yǎng)不良和肌無力。PICS被認(rèn)為是膿毒癥患者再次出現(xiàn)預(yù)后不良的二次始動(dòng)因素。本研究進(jìn)一步總結(jié)膿毒癥患者并發(fā)PICS的臨床特點(diǎn)，對膿毒癥合并PICS發(fā)病的影響因素進(jìn)行多元回歸分析，以期早期識(shí)別和妥善處理膿毒癥合并PICS高?；颊撸柚够蚰孓D(zhuǎn)可能的高危因素，進(jìn)而改善膿毒癥患者的最終預(yù)后。

1 對象和方法

1.1 對象 2014年1月至2017年10月我院重癥醫(yī)學(xué)科收治且住院時(shí)間＞14d的膿毒癥患者271例，男167例，女 104 例，年齡 15～86（64.9 ±14.4）歲；所有入選患者均符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤14歲；妊娠及哺乳期婦女；合并血液病或正在服用免疫制劑患者；HIV檢測陽性者；ICU住院時(shí)間＜14d；并發(fā)惡性腫瘤者。依據(jù)PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為PICS組（膿毒癥并發(fā)PICS患者）145例和非PICS組（膿毒癥未并發(fā)PICS患者）126例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且患者知情同意。

1.2 診斷與定義 膿毒癥診斷依據(jù)2016年國際膿毒癥治療指南[4]的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)體對感染反應(yīng)失調(diào)所致危及生命的器官功能障礙，器官障礙表現(xiàn)為序貫器官衰竭（SOFA）評分≥2分，即明確存在的感染+SOFA評分≥2分，則膿毒癥診斷成立。PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]包括以下 4 個(gè)方面：（1）ICU 住院時(shí)間＞14d；（2）持續(xù)的炎癥反應(yīng)：C 反應(yīng)蛋白（CRP）＞500μg/L，視黃醇結(jié)合蛋白＜10mg/L；（3）免疫抑制：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.80×109/L；（4）分解代謝：血清白蛋白＜30g/L，肌酐/身高指數(shù)＜80%，住院期間體重下降＞10%或BMI＜18kg/m2。

1.3 數(shù)據(jù)采集 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)中查詢并記錄以下內(nèi)容：（1）一般數(shù)據(jù)：入院時(shí)患者的年齡、性別、BMI、淋巴細(xì)胞數(shù)值、膿毒癥病因、基礎(chǔ)疾病（如同時(shí)合并多種疾病，則共同計(jì)入該分類組別）；（2）臨床數(shù)據(jù)：并發(fā)癥（ICU住院期間發(fā)生，且發(fā)生時(shí)間在確定診斷前的并發(fā)癥計(jì)入），包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷（AKI）、急性肝損傷（ALI）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、譫妄、膿毒性休克；急性生理學(xué)和慢性健康評估（APACHE）Ⅱ評分、是否機(jī)械通氣、血清前白蛋白水平、降鈣素原水平、是否腸內(nèi)營養(yǎng)、此次住院期間是否行手術(shù)治療、ICU住院時(shí)間及確診PICS時(shí)BMI及淋巴細(xì)胞數(shù)值。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平及評分的選取為患者診斷為PICS這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)前所監(jiān)測到的最差水平。對所有ICU出院患者出院6個(gè)月時(shí)進(jìn)行電話隨訪，記錄所有患者6個(gè)月病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)單因素分析結(jié)果，選擇其中P＜0.05的臨床指標(biāo)進(jìn)入logistic回歸，分析判斷預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入ICU時(shí)一般臨床資料的比較 PICS組年齡明顯高于非PICS組（P＜0.05），兩組患者其他膿毒癥始動(dòng)病因及基礎(chǔ)疾病等方面比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均 P ＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者入ICU時(shí)的一般臨床資料的比較

2.2 兩組患者住院期間相關(guān)臨床指標(biāo)的比較 PICS組并發(fā)AKI及機(jī)械通氣的比例、APACHEⅡ評分、ICU住院時(shí)間、病死率均較非PICS組明顯升高（均P＜0.05）；PICS組腸內(nèi)營養(yǎng)患者的比例及血清前白蛋白值、BMI、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于非PICS組（均P＜0.05），見表2。

2.3 膿毒癥并發(fā)PICS的危險(xiǎn)因素回歸分析 根據(jù)單因素分析的結(jié)果，選擇其中P＜0.05的6個(gè)可能影響膿毒癥預(yù)后的臨床因素根據(jù)臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)賦值引入logistic回歸。具體賦值如下：年齡（0=＜60歲，1=≥60歲），合并AKI（0=沒有，1=有），機(jī)械通氣（0=是，1=否），血清前白蛋白水平（實(shí)際值），APACHEⅡ評分（實(shí)際值），腸內(nèi)營養(yǎng)（0=是，1=否）。以0.05為剔除變量的顯著性水準(zhǔn)，最后進(jìn)入回歸方程的危險(xiǎn)因素有3個(gè)：機(jī)械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分，說明上述3項(xiàng)是膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者住院期間相關(guān)臨床指標(biāo)的比較

表3 膿毒癥并發(fā)PICS危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

3 討論

膿毒癥患者病程早期存在過度炎癥反應(yīng)、多器官功能障礙綜合征，進(jìn)入ICU后，首先進(jìn)行抗感染治療、復(fù)蘇和器官功能支持。一部分患者病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)出ICU；另一部分重癥患者則出現(xiàn)PICS相關(guān)癥候群：營養(yǎng)不良、持續(xù)炎癥反應(yīng)以及免疫抑制，這類患者長期處于炎癥-免疫抑制-感染的惡性循環(huán)中，住院時(shí)間長，臨床預(yù)后差。Hu等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)43.1%的危重患者合并PICS，且其存活率明顯低于非PICS患者，臨床預(yù)后顯著惡化。因此，尋找一些簡單而敏感的臨床指標(biāo)早期預(yù)測膿毒癥患者并發(fā)PICS的風(fēng)險(xiǎn)，以期早期識(shí)別和妥善處理高危患者顯得尤為重要。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者中有53.51%的患者合并PICS，明顯高于文獻(xiàn)中統(tǒng)計(jì)的43.1%[6]，究其原因，筆者認(rèn)為與本院ICU收治的膿毒癥患者病情較重有關(guān)。研究中所選用的臨床指標(biāo)均簡單易得，符合對病情進(jìn)行早期判斷的需要。通過單因素分析發(fā)現(xiàn)PICS組與非PICS組患者在年齡、并發(fā)AKI、機(jī)械通氣時(shí)間、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分、是否腸內(nèi)營養(yǎng)等6個(gè)臨床指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

進(jìn)一步的多因素logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分是膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PICS組患者較非PICS組患者的營養(yǎng)狀況明顯惡化。這表明，并發(fā)PICS的膿毒癥患者遭受了嚴(yán)重而持續(xù)的分解代謝，盡管依據(jù)美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（American society for parenteral and enteral nutrition，ASPEN）指南[7]評估并及時(shí)給予腸內(nèi)外營養(yǎng)支持，但仍然有膿毒癥患者，尤其是PICS組患者，出現(xiàn)肌肉萎縮、體重下降，最終仍表現(xiàn)為衰弱和營養(yǎng)不良[8]。前白蛋白水平是重要的營養(yǎng)狀態(tài)評估指標(biāo)，經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，前白蛋白水平過低是膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床治療過程中，須時(shí)刻警惕前白蛋白水平降低的膿毒癥患者，需做到及時(shí)干預(yù)并改善其營養(yǎng)狀態(tài)，避免并發(fā)PICS。

與非PICS患者比較，PICS患者曾行機(jī)械通氣治療的比例明顯升高。分析認(rèn)為，膿毒癥患者并發(fā)呼吸衰竭時(shí)，需要機(jī)械通氣治療以保證機(jī)體氧供，同時(shí)給予適度鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療，這些治療帶來不良的影響中包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎發(fā)生。研究顯示重癥患者一旦并發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，將會(huì)使基礎(chǔ)疾病治療失敗、機(jī)械通氣時(shí)間延長，病死率明顯增加[9]；而在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用下患者長時(shí)間處于制動(dòng)狀態(tài)，容易發(fā)生ICU獲得性肌無力，從而導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間延長，病死率增加[10]。Paulo等[11]研究顯示重癥患者在控制性機(jī)械通氣18h就可以發(fā)生膈肌廢用性萎縮。機(jī)械通氣時(shí)間越長，脫機(jī)困難越大，從而延長了ICU住院時(shí)間。因此，機(jī)械通氣時(shí)間越長，PICS發(fā)生率越高；經(jīng)過多因素logistic回歸分析，機(jī)械通氣時(shí)間過長膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。APACHEⅡ評分是目前臨床危重癥患者病情評估的主要評分系統(tǒng)[12-14]，已廣泛應(yīng)用于危重病病情評估，并已證實(shí)對膿毒癥和其他危重癥患者有較好的臨床評估價(jià)值[15]。本組研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評分與膿毒癥患者并發(fā)PICS獨(dú)立相關(guān)，與Berger等[16]研究結(jié)果一致。

值得注意的是，國內(nèi)有研究認(rèn)為隨著年齡的升高，患者病情遷延，住院時(shí)間長，認(rèn)為年齡是導(dǎo)致膿毒癥患者不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，而本研究中兩組年齡差異經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮認(rèn)為與本研究中患者年齡普遍較大有關(guān)。同時(shí)單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并AKI的患者PICS發(fā)生率高達(dá)61%，與Shum等[18]研究結(jié)果一致。但經(jīng)多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者合并AKI不是并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮認(rèn)為這與本研究中并發(fā)AKI患者的AKI分期及合并的器官衰竭數(shù)目不盡相同有關(guān)[19]，研究結(jié)果有待進(jìn)一步完善。

近年來的研究表明，老年譫妄患者的住院時(shí)間明顯延長，每日住院費(fèi)用及病死率均顯著增加[20-21]。關(guān)于譫妄對ICU患者的影響進(jìn)行薈萃分析后顯示，譫妄可顯著增加ICU患者的病死率，延長ICU住院時(shí)間[22-23]。本文將住院期間譫妄的發(fā)生納入并分析，以明確是否與PICS發(fā)生相關(guān)。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，譫妄與PICS發(fā)生無相關(guān)性，與文獻(xiàn)結(jié)果不一致，考慮與納入患者疾病嚴(yán)重程度不一及病例數(shù)偏少有關(guān)，有待進(jìn)一步增加樣本量并分析。

綜上所述，多因素logistic回歸分析顯示機(jī)械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分這3個(gè)變量是膿毒癥患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上可以根據(jù)這些臨床指標(biāo)對膿毒癥患者進(jìn)行早期綜合評估，高度警惕存在機(jī)械通氣時(shí)間長、血清前白蛋白水平低及APACHEⅡ評分明顯升高的膿毒癥患者。早期識(shí)別和妥善處理這一類高?；颊?，可以改善膿毒癥患者的預(yù)后。