血漿置換聯(lián)合血液灌流早期強(qiáng)化降脂對(duì)高脂血癥性急性胰腺炎的作用

王玉康 蘇俊 胡煒

高甘油三酯血癥是引起急性胰腺炎（AP）的重要病因，在人群中的發(fā)病率約為2%～4%[1]。近年來，隨著國人飲食結(jié)構(gòu)的變化，高脂血癥性急性胰腺炎（HLAP）的發(fā)病率逐漸增加，已超過酗酒成為引起AP的第二大病因[2]。血清甘油三酯（TG）水平與AP的發(fā)生密切相關(guān)，且有報(bào)道稱HLAP更易引起重癥急性胰腺炎（SAP）[3-4]。治療上應(yīng)強(qiáng)調(diào)積極降低血TG水平，常規(guī)禁食和藥物降脂外，多采用血液凈化達(dá)到早期快速降脂的目的，常用的方法包括血漿置換（PE）、血液灌流（HP）、連續(xù)性靜脈血液濾過（CVVH）和高容量血液濾過（HVHF）等[5]。有研究提示HLAP患者應(yīng)盡早啟動(dòng)上述治療以阻止胰腺炎進(jìn)展加重[1]，甚至可聯(lián)用PE+CVVH或HP+CVVH進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療以減輕炎癥反應(yīng)、改善患者預(yù)后[6-7]，然而關(guān)于如何進(jìn)行早期強(qiáng)化降脂治療仍無具體推薦。本研究旨在分析PE聯(lián)合HP早期強(qiáng)化降脂方案對(duì)HLAP患者的炎癥反應(yīng)及臨床療效評(píng)價(jià)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年6月至2018年6月我院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）就診的HLAP患者60例，其中男37例，女23例，年齡24～55歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為強(qiáng)化組和對(duì)照組，每組30例。AP的診斷符合2013年“中國急性胰腺炎診治指南”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。HLAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合 AP 診斷；（2）血 TG≥11.30mmol/L，或 TG在5.65～11.30mmol/L 且血清呈乳糜狀；（3）排除其他急性胰腺炎常見病因（如膽石性和酒精性等）。SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在AP的基礎(chǔ)上合并有持續(xù)性（＞48 h）器官功能障礙（單器官或多器官），APACHEⅡ評(píng)分≥8分。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）和發(fā)病時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 所有患者入院后均行禁食、補(bǔ)液、抑酸、抑制胰酶分泌、解痙鎮(zhèn)痛、控制血糖、糾正水電解質(zhì)及酸堿紊亂和口服降脂藥等常規(guī)治療，對(duì)考慮感染者給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。對(duì)照組在入住ICU后6h內(nèi)即行第1次PE治療（以冰凍血漿1 500ml為交換液，血流速度 100～150ml/min，治療時(shí)間 1.5h），次日清晨復(fù)查血 TG水平，若仍TG＞5.65mmol/L，則再次行PE治療1次（治療量及方法同前），以此類推，直至復(fù)查血TG水平＜5.65mmol/L。強(qiáng)化組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上于每日PE治療結(jié)束后即刻復(fù)查血TG，若仍TG＞5.65mmol/L，則當(dāng)日加行1次HP治療以強(qiáng)化降脂（血流速度120～150ml/min，血漿分離率20～25ml/min，每個(gè)灌流器使用2h），并以此類推，直至血 TG 水平＜5.65mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組患者治療前及治療24、48h和7d后血TG、淀粉酶、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、APACHEⅡ和Balthazar CT評(píng)分，并比較兩組患者TG達(dá)標(biāo)時(shí)間、住ICU時(shí)間、總住院時(shí)間、進(jìn)展為SAP的比例及病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血TG水平的比較 兩組患者血TG水平在入院時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者治療24及48h后均較治療前明顯下降（均P＜0.05），且以強(qiáng)化組下降更為顯著（均P＜0.05）。治療7d后兩組患者的血TG較治療前下降明顯，但兩組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。對(duì)照組患者TG＜5.65mmol/L 的達(dá)標(biāo)時(shí)間為（52.6±10.2）h，而強(qiáng)化組為（29.8±7.2）h，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.1，P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后血TG水平的比較（mmol/L）

2.2 兩組患者治療前后血淀粉酶水平的比較 對(duì)照組治療24h和48h后血淀粉酶水平較治療前均有所上升（t=5.321、2.213，均P＜0.05），而強(qiáng)化組治療 24h 后血淀粉酶水平較治療前有所上升（t=4.054，P＜0.05），但 48h后即呈下降趨勢(shì)（t=0.298，P ＞0.05）。治療 7d 后兩組患者血淀粉酶水平均較治療前明顯下降（均P＜0.05）。兩組患者間治療前后血淀粉酶水平之間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P ＞0.05）。見表 3。

表3 兩組患者治療前后血淀粉酶水平的比較（U/L）

2.3 兩組患者治療前后血hs-CRP水平的比較 兩組患者治療前血hs-CRP水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療24h后，兩組患者血hs-CRP水平均較治療前有所增高（t=9.883、4.967，均P＜0.05），但同期兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療48h后對(duì)照組的hs-CRP水平仍較治療前增高（t=8.364，P＜0.05），而強(qiáng)化組則有下降趨勢(shì)，同期兩組間比較強(qiáng)化組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療7d后兩組患者血hs-CRP水平均較治療前明顯下降（均P＜0.05），且以強(qiáng)化組下降更為顯著（P＜0.05）。見表 4。

2.4 兩組患者疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的比較 入院時(shí)對(duì)照組有1例為SAP，而強(qiáng)化組無SAP。治療過程中，對(duì)照組進(jìn)展為SAP 13例（占43.3%），而強(qiáng)化組進(jìn)展為SAP 8例（占26.7%），兩組患者進(jìn)展為SAP的比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.70，P ＞0.05）。

2.4.1 兩組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分的比較 兩組患者治療前APACHEⅡ評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療 24h 后，兩組患者 APACHEⅡ評(píng)分較治療前均有增高（均P＜0.05），但兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；在治療48h后，強(qiáng)化組APACHEⅡ評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療 7d后，兩組 APACHEⅡ評(píng)分較治療前比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.528、1.645，均 P ＞0.05），且同期組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

2.4.2 兩組患者治療前后Balthazar CT評(píng)分的比較 兩組患者治療前、治療24h后、治療7d后的Balthazar CT評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但在治療48h后強(qiáng)化組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；與治療前相比，兩組患者治療24h后Balthazar CT評(píng)分均有增高（均P＜0.05），但治療后7d后與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.128、1.663，均 P ＞0.05）。見表 6。

表6 兩組患者治療前后Balthazar CT評(píng)分的比較（分）

2.4.3 兩組患者預(yù)后和臨床結(jié)局的比較 強(qiáng)化組患者住ICU時(shí)間和總住院時(shí)間均明顯低于對(duì)照組（均P＜0.05）。對(duì)照組中住院期間死亡2例，病死率為 6.7%，而強(qiáng)化組無死亡，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組2例死亡患者中，1例死于腹腔感染所致的腹腔大出血，1例死于嚴(yán)重腹腔內(nèi)高壓所致的多臟器衰竭。見表7。

表7 兩組患者預(yù)后和臨床結(jié)局的比較

3 討論

引起HLAP的主要病因是血TG水平增高，通常TG≥11.3mmol/L與AP相關(guān)，且TG水平與HLAP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。目前尚不清楚HLAP引起AP的確切機(jī)制[10]，可能與胰脂肪酶將過量TG代謝為游離脂肪酸（FFA）導(dǎo)致胰腺細(xì)胞損傷缺血有關(guān)，也有學(xué)者提出是由TG的高黏滯性導(dǎo)致胰毛細(xì)血管缺血缺氧所致[9]。胰酶激活可刺激炎性細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步造成胰腺損傷，嚴(yán)重者還可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至多器官功能障礙綜合征。胰腺炎病程中，脂肪酶激活以及應(yīng)激激素均可使脂肪組織分解，進(jìn)而升高血TG水平。由此可見，HLAP的發(fā)病與TG及其代謝產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)及其相互作用密切相關(guān)，快速降低血TG水平和控制炎癥反應(yīng)很可能是治療該病的關(guān)鍵。

同其他病因引起的AP一樣，HLAP的基礎(chǔ)治療包括禁食、補(bǔ)液和對(duì)癥支持治療等。對(duì)因治療方面，HLAP強(qiáng)調(diào)早期積極降脂[3]。由于藥物降脂起效慢，且大劑量使用易出現(xiàn)肝功能受損、橫紋肌溶解和腎功能損傷等不良反應(yīng)[11]，目前臨床主要采用的血液凈化手段（包括PE、HP、CVVH和HVHF等）不僅可快速降低血TG，還能降低炎癥因子水平，從病因上阻斷AP的病程，避免胰腺炎早期向SAP發(fā)展。本研究在患者入ICU后6h內(nèi)早期啟動(dòng)強(qiáng)化血液凈化降脂方案，這一積極措施對(duì)患者的TG、炎癥因子水平及預(yù)后都起到了一定改善作用。

PE可迅速清除血漿中的TG和乳糜微粒，也可清除炎癥介質(zhì)，進(jìn)而阻止胰腺炎進(jìn)展。與保守治療相比，PE可早期快速降低TG水平，多數(shù)患者一次PE就可使TG降低50%～80%[1]。HP應(yīng)用HA330樹脂血液灌流器對(duì)TG也有很強(qiáng)的吸附和清除作用，有報(bào)道稱其對(duì)血TG的吸附率可達(dá)41.2%[12]。既往研究表明，早期PE或HP甚至聯(lián)合血液凈化治療可快速降低TG水平、降低重癥HLAP患者的28d病死率和ICU住院時(shí)間[6-7]。目前PE被視為治療重癥HLAP患者的首選方法，但由于血漿難以獲得，也可選擇HP或聯(lián)合血液凈化作為其替代治療。但針對(duì)非重癥HLAP患者是否需要更為激進(jìn)的降脂措施仍存在爭議。本研究顯示，早期應(yīng)用PE可使患者的血TG水平快速下降，最終患者的淀粉酶和hs-CRP水平顯著下降，且APACHEⅡ和Balthazar CT評(píng)分均無上升，病死率僅為6.7%，這與既往的研究結(jié)果基本一致[6]。本研究中患者入院時(shí) APACHEⅡ評(píng)分為（4.3±1.4）分，其病死率低可能與入院時(shí)患者的嚴(yán)重程度有關(guān)。

目前大多數(shù)研究都將TG水平＜5.65mmol/L作為治療的終點(diǎn)，由于缺乏高質(zhì)量的對(duì)照研究，目前尚無關(guān)于血液凈化治療起點(diǎn)的具體建議。有研究顯示，對(duì)于重度HLAP患者在出現(xiàn)癥狀48h內(nèi)早期啟動(dòng)HVHF聯(lián)合HP治療后，其APACHEⅡ評(píng)分、TG水平和包括IL-1、IL-6和TNF-α在內(nèi)的炎癥介質(zhì)水平明顯改善[13]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與胰島素聯(lián)合肝素的保守治療相比，在入院后盡早進(jìn)行HVHF，目標(biāo)TG水平＜5.65mmol/L，結(jié)果顯示APACHEⅡ評(píng)分和TG水平在第1天均明顯改善，但在第2、5天上述指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，患者血清CRP、降鈣素原及等其臨床轉(zhuǎn)歸均無明顯差異；不僅如此，與保守治療組相比，HVHF組中呼吸衰竭比例更高，住院費(fèi)用是保守治療組的兩倍[14]。上述研究提示早期強(qiáng)化降脂可顯著降低重癥HLAP患者的血脂水平，但對(duì)其炎癥指標(biāo)及預(yù)后的影響卻富有爭議，這種有差別的結(jié)果可能與患者所處的病程階段有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與單用PE相比，早期聯(lián)合PE和HP可使HLAP患者的TG水平下降達(dá)標(biāo)提前約24h，早期阻斷HLAP的病因可能會(huì)減少胰腺炎進(jìn)一步炎癥風(fēng)暴的發(fā)生。血淀粉酶和hs-CRP水平增高是胰腺炎發(fā)生以及早期全身炎癥反應(yīng)的特征性表現(xiàn)；本研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降脂方案可顯著降低其炎癥水平，從而有望阻止病程進(jìn)展。本研究中，早期聯(lián)合PE和HP強(qiáng)化降脂治療可使住ICU時(shí)間及總住院時(shí)間下降，但7d后的TG水平、血淀粉酶、重癥胰腺炎發(fā)病率及病死率并無明顯差異。但值得注意的是，對(duì)照組重癥胰腺炎發(fā)病率為43.3%，而強(qiáng)化組僅為26.7%；盡管兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這仍然提示我們對(duì)于尚未進(jìn)展為重癥HLAP患者，早期強(qiáng)化降脂治療可明顯更早地降低血TG水平，有望阻斷病因進(jìn)而防止病情進(jìn)一步進(jìn)展加重。

本研究也存在一定的局限性。第一，患者入院時(shí)距離發(fā)病時(shí)間未完全統(tǒng)一，患者可能處在胰腺炎的不同發(fā)病階段。第二，目前國內(nèi)每日進(jìn)行PE治療的血漿量多限定在1 500～2 000ml，而每個(gè)HA330血液灌流器的有效時(shí)間也在2h左右，最多延長至3～4h，由于灌流器吸附柱飽和，過度延長HP時(shí)間并不會(huì)增強(qiáng)其效果，反而可能會(huì)造成血細(xì)胞的破壞[15]。上述客觀限定條件可能會(huì)影響血液凈化的治療效果。第三，一般認(rèn)為，PE降脂效果優(yōu)于HP。雖然強(qiáng)化組患者更早加用了HP治療達(dá)到了早期降脂效果，但其與對(duì)照組相比可能因應(yīng)用了較少的PE而影響治療效果。第四，與對(duì)照組相比，PE聯(lián)合HP的早期強(qiáng)化降脂方案使治療費(fèi)用明顯增加。第五，本研究為單中心隨機(jī)對(duì)照研究，樣本數(shù)較少，仍需要更多大樣本量多中心的前瞻性研究。

綜上所述，PE聯(lián)合HP早期強(qiáng)化降脂可快速降低HLAP患者的TG水平及炎癥指標(biāo)，使患者住ICU時(shí)間及住院時(shí)間下降，但并未改變病死率結(jié)局，需要開展更多高質(zhì)量多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步評(píng)價(jià)該方法的安全性及有效性。