重癥肌無力患者睡眠呼吸障礙患病率的Meta分析

趙清青 艾明達 戴淑娟 李小梅 陳鑫杰 郭艷吉 艾青龍

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病，主要是由于自身抗體介導的突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)受損所致，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和極易疲勞[1]，累及口咽部肌肉時可出現(xiàn)睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing，SDB)，嚴重影響患者生活質(zhì)量。而且，MG患者SDB一般呈逐漸進展，往往不能引起患者重視。睡眠障礙，特別是SDB已成為神經(jīng)肌肉疾病患者發(fā)病和死亡的主要原因[2]，MG患者SDB的患病率逐漸增加，但目前關于SDB患病率的報道絕大多數(shù)為小樣本的觀察性研究，所報道的患病率差異較大，爭議亦較大。本文對有關MG患者SDB患病率的研究文獻進行Meta分析，旨在探討MG患者SDB的患病率。

1 對象和方法

1.1 文獻檢索計算機檢索美國國立醫(yī)學圖書館(PubMed)、荷蘭醫(yī)學文摘(Embase)、Cochrane圖書館、Web of science、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、萬方醫(yī)學網(wǎng)，檢索SDB在MG中患病率的相關文獻，檢索時間均從建庫至2018-12-24。英文檢索詞為“myasthenia gravis”“ocular myasthenia gravis”“generalized myasthenia gravis”“sleep disordered breathing”“sleep apnea syndromes”“sleep apnea，obstructive”“OSAHS”“sleep apnea hypopnea syndrome”“upper airway resistance sleep apnea syndrome”“mixed sleep apnea”“hypersomnia with periodic respiration”，中文檢索詞為“重癥肌無力”“MG”“睡眠呼吸障礙”“睡眠障礙”“呼吸暫?！薄癘SA”“阻塞性睡眠呼吸”。此外，采用滾雪球法對納入文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.2 方法

1.2.1文獻納入與排除標準：納入標準：(1)關于MG患者SDB患病率的研究；(2)MG診斷明確[3]；(3)SDB的診斷基于臨床表現(xiàn)和多導睡眠圖(polysomnogram，PSG)監(jiān)測結果的診斷標準；(4)患者年齡≥18歲，性別不限；(5)文獻提供了MG患者SDB的患病率或提供能夠計算出患病率的數(shù)據(jù)；(6)如果兩個或者以上的研究居于統(tǒng)一研究隊列則取其中具有最完整數(shù)據(jù)的研究。排除標準：(1)動物實驗；(2)綜述文獻；(3)病例報告；(4)重復研究；(5)未找到原文且未能聯(lián)系到原文作者，或雖聯(lián)系到作者但仍無法提供詳細準確的數(shù)據(jù)。

1.2.2文獻篩選和數(shù)據(jù)提?。核醒芯空呓邮芡暾南到y(tǒng)評價培訓。由2名研究者獨立進行文獻檢索，按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對。首先閱讀文題，如符合納入標準，則進一步閱讀摘要、全文。如遇分歧，則通過討論解決，若仍存在分歧由第3名研究者協(xié)調(diào)解決。按照制定的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年限、國家、研究類型、MG患者分型、MG患者例數(shù)、全身型MG例數(shù)、MG年齡、男性人數(shù)、MG病程、體重指數(shù)(BMI)、PSG診斷的指數(shù)標準、SDB患者例數(shù)以及SDB分型。

1.2.3文獻質(zhì)量評價：由2名研究者分別采用橫斷面/患病率研究質(zhì)量評價表(agency for healthcare research and quality，AHRQ)對納入的文獻進行質(zhì)量評價后交叉核對，如有分歧，則與第3名研究者共同討論并達成一致。該量表由11個條目組成，回答“是”記1分，回答“否”或“不清楚”記0分，總分0～11分，0～3分為低質(zhì)量，4～7分為中質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計學處理采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。通過Homogeneity test(Q檢驗)和Inconsistency test(I2檢驗)對納入研究進行異質(zhì)性分析[4]，若P≥0.10或I2<50%，則認為各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.10或I2>50%，則認為各研究結果間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用亞組分析尋找異質(zhì)性來源，敏感性分析評價Meta分析的結果是否穩(wěn)定、可靠。采用Egger’s檢驗、Begg’s檢驗檢測發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索共檢索到中、英文文獻163篇，剔除重復文獻51篇，閱讀題目和摘要，排除不符合納入排除標準的文獻98篇，共14篇文獻符合可能入選標準，進一步閱讀全文后排除3篇，最終納入文獻11篇，共318例患者，均為英文文獻(圖1)。

注：MG：重癥肌無力，SDB：睡眠呼吸障礙；表1～2、圖1～2同 圖1 有關MG患者SDB研究文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價11篇文獻的基本特征見表1和表2。11篇文獻評價得分均≥8分，其中2篇文獻評價為滿分，中位數(shù)為9分，四分位數(shù)間距1分，納入文獻質(zhì)量較高。

2.3 Meta分析

2.3.1MG患者SDB患病率：11篇文獻對MG患者SDB的患病率進行研究，異質(zhì)性檢驗結果為I2=61.2%，P=0.004，存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示SDB在MG中的患病率為47%。

11篇文獻中，采用PSG呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)進行SDB診斷的文獻共6篇，異質(zhì)性檢驗結果顯示I2=40.7%，P=0.134，具有同質(zhì)性，MG患者SDB的患病率為45%；采用呼吸紊亂指數(shù)(respiratory distress index，RDI)進行診斷的文獻共2篇，SDB的患病率為37%；文中未報道PSG呼吸指數(shù)診斷標準的文獻共3篇，SDB的患病率為57%(圖2)。

表1 有關MG患者SDB研究納入文獻的基本特征

注：MGFA：美國重癥肌無力協(xié)會分型；GMG：全身型重癥肌無力；BMI：體重指數(shù)；NR：未報道，表2、圖2同

表2 有關MG患者SDB研究納入對象睡眠資料情況

注：PSG：多導睡眠圖。RDI：呼吸紊亂指數(shù)，AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù)；圖2同

圖2 納入有關MG患者SDB研究的森林圖分析

圖3 納入有關MG患者SDB研究的森林圖

11篇文獻中，有3篇文獻采用SDB的診斷標準均為AHI≥5次/h，其SDB分型標準一致，故將此3項研究進行Meta分析，結果提示，輕度SDB組異質(zhì)性檢驗顯示具有同質(zhì)性(I2=10.2%，P=0.328)，其SDB患病率為19%；中度SDB組質(zhì)性檢驗顯示具有同質(zhì)性(I2=0，P=0.805)，其SDB患病率為12%；重度SDB組質(zhì)性檢驗顯示具有同質(zhì)性(I2=6.5%，P=0.343)，其患病率為12%(圖3)。

2.3.2發(fā)表偏倚分析：對納入的11項研究進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖基本對稱，故采用Begg’s檢驗和Egger’s檢驗精確檢測發(fā)表偏倚，結果顯示，其P值分別為0.876和0.074，兩者均P>0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚。

2.3.3敏感性分析：對納入的11項研究進行敏感性分析，結果顯示，合并效應量波動在0.47±0.03，表明單個研究對總的效應量影響不明顯，合并效應量的穩(wěn)定性較好。

3 討論

MG是一種發(fā)生在神經(jīng)-肌肉接頭處，主要由AChR抗體介導，B淋巴細胞、T淋巴細胞及補體參與的自身免疫性疾病[16]。1958年，Osserman根據(jù)受累部位和嚴重程度首次將成人MG分為Ⅰ(眼肌型)、ⅡA(輕度全身型)、Ⅱ(中度全身型)、Ⅲ(急性加重型)、Ⅳ(遲發(fā)重癥型)及Ⅴ(肌萎縮型)。2000年，美國重癥肌無力協(xié)會(myasthenia gravis foundation of America，MGFA)提出了新的臨床分型。約70%的MG患者為全身型MG[17]。

MG可出現(xiàn)眼外肌、呼吸肌等全身肌肉無力表現(xiàn)，約30%的MG患者可出現(xiàn)呼吸肌無力[18]。MG可發(fā)生于任何年齡，盡管白天呼吸功能正常，但夜間其呼吸功能常常受到影響，容易出現(xiàn)SDB。SDB是神經(jīng)肌肉疾病患者發(fā)病和死亡的主要原因，其癥狀逐漸進展，致使患者難以識別其病情的惡化[13]?；颊甙l(fā)生呼吸暫停的次數(shù)越多，其血氧飽和度越低，越易出現(xiàn)嚴重的低氧血癥。SDB還可導致抑郁、白天嗜睡、注意力不集中、近期記憶力下降[19]以及疲勞、無力、虛弱等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至會危害患者的健康和壽命[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，MG患者發(fā)生SDB常見的危險因素有年齡、BMI、病程、膈肌無力、肺功能異常、肺綜合征、白天肺泡通氣不足以及白天血氣異常等[2，18]。然而，有關MG患者發(fā)生SDB卻未引起人們足夠重視。本研究采用Meta分析系統(tǒng)評價MG患者SDB的患病率，旨在引起臨床對SDB的重視。

國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)將SDB分為5大類：中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea，CSA)、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、睡眠相關通氣不足、睡眠相關低氧血癥以及孤立癥狀和正常變異[20]。鑒于疾病本身的復雜性，臨床對MG患者SDB的主要類型存在較大爭議，目前以CSA[21]和OSA[22]報道居多。有學者推測MG患者發(fā)生SDB的可能機制為AChR抗體、非特異性的細胞因子以及缺氧等對REM睡眠和認知功能產(chǎn)生影響[23-25]。隨著研究的不斷深入，近來有研究認為，肌肉無力的嚴重程度可能會決定MG患者發(fā)生SDB的類型[26]。當膈肌無力較重時，REM期輔助呼吸肌張力降低，導致肋間肌活動受到抑制、潮氣量減小、加重膈肌負擔，出現(xiàn)胸部運動減弱、氣流降低及血氧飽和度下降[27]，進而發(fā)生CSA。當膈肌功能正常，而咽部擴張肌疲勞和無力等上呼吸道肌肉無力時，上氣道阻力增加[28]并進行性加重以至于阻塞氣道，通氣氣流減少或缺失，產(chǎn)生更多的氣道負壓，患者更易發(fā)生OSA、血氧飽和度下降[29]，同時，膈肌和肋間肌因無法克服氣道阻力的變化，也變得無力[2]，加重氣道阻塞，造成惡性循環(huán)。嚴重者甚至會出現(xiàn)窒息。直到患者覺醒，咽部肌肉張力增加使得氣道重新開放[2]。通常，SDB頻繁發(fā)生于REM睡眠期，可能是中樞膽堿能系統(tǒng)在睡眠/覺醒節(jié)律、REM睡眠、睡眠感知以及夢境的調(diào)節(jié)中起重要作用[30]。

PSG是診斷SDB的金標準，其呼吸指數(shù)有AHI和RDI兩種。本研究結果顯示，MG患者SDB患病率高達47%；依據(jù)不同的呼吸指數(shù)得出的SDB患病率有所差異，AHI組MG中SDB患病率為45%，與總患病率接近，而RDI組SDB患病率為37%。目前臨床上根據(jù)AHI將SDB分為輕度(5～15次/h)、中度(15～30次/h)、重度(>30次/h)。本研究進一步對SDB不同程度進行分組發(fā)現(xiàn)，輕度SDB患病率為19%，中重度SDB患病率均為12%，以輕度SDB更常見。本研究中納入RDI指數(shù)診斷SDB的文獻中，設定RDI診斷標準并不一致，如Salva等[6]采用的標準為RDI≥5次/h，而Prudlo等[11]為RDI≥10次/h，異質(zhì)性較大。關于RDI診斷SDB的標準和分類尚無過多研究。

本研究存在以下不足：(1)本研究納入的文獻均為觀察性研究，文獻證據(jù)級別不高，且部分研究報道不充分，有夸大研究結果的可能；(2)本研究按照PSG診斷SDB的不同呼吸指數(shù)進行亞組分析時，納入的研究數(shù)量和樣本量均較少，且采用RDI判斷SDB的文獻間異質(zhì)性較大。

綜上所述，本研究結果顯示，MG患者SDB的患病率為47%，以輕度SDB多見，依據(jù)不同的SDB診斷指數(shù)所計算的患病率有所差異。在臨床實踐中，應該高度重視MG患者出現(xiàn)的SDB，給予恰當?shù)闹委熆筛纳苹颊叩乃哒系K，提高患者的生活質(zhì)量。