帕金森病相關(guān)骨骼肌肉疼痛的中樞機(jī)制及治療研究現(xiàn)狀

李 俊， 朱本藩綜述， 許二赫審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是伴有多種運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀的神經(jīng)變性疾病。近些年來非運(yùn)動癥狀引起越來越多的重視，包括疼痛、情緒、嗅覺、認(rèn)知、便秘等，其中疼痛一直有著高伴發(fā)率，并逐漸引起學(xué)界的重視。其實(shí)早在1817年詹姆斯帕金森就曾在專論里寫到，疼痛可以是帕金森病疾病損害的早期警示征[1]。疼痛定義是指一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的感覺、情感、認(rèn)知和社會維度的痛苦體驗(yàn)，在中老年人群很常見，在PD患者中更常見。疼痛可早于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前多年[2]，在PD早中晚期階段均存在，影響到了60%～80%的PD患者，嚴(yán)重妨礙患者的生活質(zhì)量，2015年柳葉刀神經(jīng)病學(xué)[3]中就指出疼痛作為一個(gè)重要的治療目標(biāo)，在PD患者中常常被低估、認(rèn)識不足并管理不善。2018年英國倫敦發(fā)表了迄今為止最大最詳細(xì)的多中心的PD疼痛研究，共納入1957例PD患者，發(fā)現(xiàn)疼痛發(fā)生率高達(dá)85%，其中42%是中到重度疼痛[4]，顯然這是一個(gè)非常高的伴發(fā)率，顯著高于其它人群。臨床常用分類方法Ford分類[5]把PD疼痛分為以下五種類型：骨骼肌肉疼痛、神經(jīng)根性疼痛、肌張力障礙疼痛、中樞性疼痛和靜坐不能。其中最常見的類型是骨骼肌肉性疼痛，約占所有類型當(dāng)中的一半左右。2018年英國倫敦PD疼痛研究將之更為細(xì)分化為：肌肉骨骼疼痛、PD相關(guān)的慢性疼痛、波動性疼痛、夜間疼痛、衣架樣疼痛、口腔頜面部疼痛、肢體遠(yuǎn)端疼痛和腹痛，其中骨骼肌肉疼痛占66%[4]。慢性骨骼肌肉疼痛嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量[6]?？梢奝D疼痛分類較為復(fù)雜，但不同的分類對于骨骼肌肉疼痛的類型認(rèn)知一致，其所占比例也最高，對患者生活質(zhì)量影響也最大，有待并值得進(jìn)一步研究。

1 PD相關(guān)骨骼肌肉疼痛的定義及臨床特征

骨骼肌肉疼痛是指發(fā)生在肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)、肌腱或軟組織等部位的疼痛，超過3 m的稱之為慢性骨骼肌肉疼痛。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可引起中樞神經(jīng)功能障礙相關(guān)的骨骼(包括脊柱與關(guān)節(jié))、肌腱或肌肉的慢性疼痛，包括運(yùn)動功能改變和感覺功能改變引起的疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的生物力學(xué)功能改變能夠激活肌肉骨骼組織中傷害性感受器，疼痛可能是自發(fā)的或運(yùn)動誘發(fā)的[7]。PD相關(guān)骨骼肌肉性疼痛[5]指常發(fā)生在PD患者頸部、肩周、椎旁、小腿肌肉的疼痛、痙攣以及肩、髖、膝、踝等關(guān)節(jié)的疼痛不適，可伴有肌肉壓痛、關(guān)節(jié)紊亂、骨骼畸形、姿勢異常和防痛步態(tài)等。它的臨床特征有：可因PD的僵硬、強(qiáng)直和少動而加重，并因加強(qiáng)運(yùn)動而減輕；可通過給藥而波動，用左旋多巴改善。骨骼肌肉疼痛可以作為PD的前驅(qū)癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)[8]在發(fā)展為PD的人群中有三分之一的人在早期存在骨骼肌肉疼痛，并且服用左旋多巴后85%的患者疼痛癥狀改善。臨床疼痛形式多表現(xiàn)為酸、脹、緊縮、痙攣、燒灼、針刺、蟻行感、隱痛或不可名狀。

2 PD相關(guān)骨骼肌肉疼痛的影響因素

2008年國際運(yùn)動障礙協(xié)會(MDS)指出[9]：PD伴疼痛影響因素紛繁而復(fù)雜。大體分為PD非相關(guān)疼痛和PD相關(guān)疼痛，PD非相關(guān)影響因素常見于糖尿病、風(fēng)濕性疾病、關(guān)節(jié)炎、脊柱和關(guān)節(jié)退行性變、腫瘤、跌倒外傷等常見的可引起疼痛的PD的合并癥。PD相關(guān)影響因素包括有：一是與PD直接相關(guān)：如果根據(jù)病史、臨床檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查或影像學(xué)結(jié)果不能歸因于任何其他健康問題。既往研究認(rèn)為女性、運(yùn)動并發(fā)癥、抑郁、焦慮被認(rèn)為是PD伴疼痛最可能的危險(xiǎn)因素。二是與PD間接相關(guān)：如果另一種疾病引起疼痛(例如骨關(guān)節(jié)炎)，但由于僵硬、異常姿勢或運(yùn)動，PD加重疼痛強(qiáng)度。既往研究認(rèn)為PD相關(guān)骨骼肌肉疼痛患者的疼痛、抽筋和關(guān)節(jié)疼痛通常被認(rèn)為是由于受影響的肢體和關(guān)節(jié)姿勢改變、肌肉僵硬、肌肉痙攣，肩關(guān)節(jié)紊亂，脊柱或手足畸形，肌張力相關(guān)疼痛(開關(guān)期，清晨肌張力障礙，藥物劑量，劑末肌張力障礙等)原因造成。Tinazzi等發(fā)現(xiàn)PD患者合并肌肉痛者存在疼痛中樞處理異常[10]，激光誘發(fā)電位N2/P2振幅減少受到抑制，且與患者運(yùn)動癥狀無明顯相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)[4]肌肉骨骼疼痛的嚴(yán)重程度與運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性可以忽略不計(jì)，與運(yùn)動并發(fā)癥、自主神經(jīng)癥狀、焦慮和抑郁癥的嚴(yán)重程度之間存在微弱的相關(guān)性，而合并中樞致敏的特征較為明顯。Clark等[11]認(rèn)為慢性骨骼肌肉疼痛的主要機(jī)制是中樞痛覺處理異常。

3 PD骨骼肌肉疼痛的中樞機(jī)制

3.1 結(jié)構(gòu)學(xué) PD的骨骼肌肉疼痛同其它類型PD相關(guān)疼痛類型一樣，有中樞性因素參與，可能與涉及傷害感受疼痛機(jī)制的解剖結(jié)構(gòu)的病理改變有關(guān)，所以可以貫穿PD全程。例如有研究表明PD伴肩痛的患者，有中樞性的因素參與強(qiáng)化疼痛的處理[11]。有研究顯示PD疼痛嚴(yán)重程度與PD小纖維神經(jīng)病的嚴(yán)重程度沒有關(guān)聯(lián)[12]，提示中樞因素可能更重要。另有研究表明[13]，外周機(jī)制可能不像PD患者的疼痛處理中樞機(jī)制那么重要。

Fil等[14]將PD相關(guān)疼痛傳入系統(tǒng)分為內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)和外側(cè)疼痛系統(tǒng)(見圖1)，將疼痛感覺傳遞到更高中心的大腦神經(jīng)元。外側(cè)疼痛系統(tǒng)參與處理疼痛的性質(zhì)識別、定位、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的信息，包括新脊髓丘腦束(脊髓丘腦側(cè)束)、新三叉丘系、頸叢、后角束，終止于外側(cè)丘腦、第一軀體感覺區(qū)、第二軀體感覺區(qū)、頂島蓋和島葉，外側(cè)疼痛系統(tǒng)在對疼痛的抑制方面有非常重要的作用。內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)參與疼痛的始動、情感、認(rèn)知評價(jià)以及記憶和自主反應(yīng)，包括脊髓丘腦前束、脊髓中腦束、脊髓網(wǎng)狀束、脊髓臂旁下丘腦束，終止于從尾端到嘴端的臂旁核、藍(lán)斑、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦板內(nèi)核和正中核、丘腦腹側(cè)尾端小細(xì)胞核、腹側(cè)尾端室間孔核、島葉、被蓋、第二軀體感覺皮質(zhì)、額前扣帶回、杏仁和海馬等。很多下丘腦核團(tuán)，尤其是含組胺的結(jié)節(jié)乳頭體，以及腦室周圍核團(tuán)也屬于內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)。這兩種核團(tuán)能產(chǎn)生后葉催產(chǎn)素和精氨酸抗利尿激素。組胺、后葉催產(chǎn)素、精氨酸抗利尿激素以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素都是具有抗疼痛作用的多肽。

圖1 內(nèi)外側(cè)疼痛傳入系統(tǒng)[14]

下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)[15]主要涉及腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaquedoctal grey，PAG)、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(rostral ventromedial medulla，RVM)、下丘腦、前扣帶回、背延側(cè)網(wǎng)狀核、孤束核、杏仁核和脊髓等結(jié)構(gòu)。PAG-RVM下行痛覺調(diào)制通路對脊髓背角神經(jīng)元具有易化和抑制性驅(qū)動作用。這一通路的輸出可能受到較高的結(jié)構(gòu)，如下丘腦和邊緣前腦的影響。PAG接受來自更高腦中心的輸入，并能夠激活一種強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。RVM既可促進(jìn)或抑制傷害性輸入，又可作為控制下行疼痛易化的最終繼電器。皮質(zhì)和皮質(zhì)下的部位可以通過這些中繼站的結(jié)構(gòu)來影響傷害性感覺。下行抑制的參與可以保護(hù)損傷后實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展，當(dāng)下行抑制作用減弱時(shí)出現(xiàn)增強(qiáng)的疼痛。

眾所周知Braak根據(jù)α-突觸核蛋白陽性路易體和路易神經(jīng)炎的沉積將PD病理分期分為6期：一期為周圍自主神經(jīng)系統(tǒng)、嗅覺系統(tǒng)(嗅球、前嗅核)、延髓(迷走神經(jīng)背核、舌咽神經(jīng))受累；二期為腦橋(藍(lán)斑、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)巨細(xì)胞部、中縫核下部)、脊髓灰質(zhì)(特別是自主神經(jīng)系統(tǒng)中樞)受累；三期為腦橋核、中腦黑質(zhì)致密部、基底前腦(巨細(xì)胞核)、邊緣系統(tǒng)(杏仁體的中央核)受累；四期是邊緣系統(tǒng)(杏仁體基底外側(cè)核和副皮質(zhì)核、終紋間位核、腹側(cè)屏狀體)、丘腦(板內(nèi)核)、顳葉皮質(zhì)(前內(nèi)側(cè)顳葉中間皮質(zhì)，海馬C2區(qū))等受累；五期為高級感覺聯(lián)合區(qū)新皮質(zhì)和前額葉受累；六期為一級感覺區(qū)和運(yùn)動前區(qū)受累。從周圍自主神經(jīng)系統(tǒng)、嗅覺系統(tǒng)開始，自下而上，歷經(jīng)延髓、腦橋、中腦、基底節(jié)、丘腦、皮質(zhì)。這些核團(tuán)在PD進(jìn)展過程中受到累及，路易小體沉積，所以傷害性的信息不能直接從脊髓傳入至高級皮質(zhì)中樞或者高級皮質(zhì)中樞傳出至脊髓。例如中縫核和巨細(xì)胞網(wǎng)狀核區(qū)域在疼痛的下降調(diào)節(jié)中的作用是重要的，因?yàn)樗擎?zhèn)痛下行傳導(dǎo)的最后一站。因此這6個(gè)分期有助于幫我們了解PD解剖結(jié)構(gòu)在病情進(jìn)展過程中發(fā)生變化，而導(dǎo)致的PD患者中疼痛矩陣也發(fā)生相應(yīng)變化，故而產(chǎn)生疼痛。又有研究顯示，中腦黑質(zhì)致密部、腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)和下丘腦等多巴胺聚集區(qū)域與疼痛相關(guān)通路如中腦皮質(zhì)通路、中腦邊緣系統(tǒng)、黑質(zhì)紋狀體通路和結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)均存在廣泛聯(lián)系[16～18]。脊髓導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核、藍(lán)斑、巨細(xì)胞核、延髓中縫核等結(jié)構(gòu)，在脊髓傷害性下行抑制傳遞的調(diào)節(jié)中起重要作用，例如一個(gè)來自脊髓背角的抑制性刺激，會因?yàn)樘弁匆种茀^(qū)域的干擾而引起疼痛感覺的增加[19]。

3.2 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)

(1)多巴胺：PD典型病理改變是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，導(dǎo)致紋狀體多巴胺水平降低，而PD疼痛患者調(diào)整了多巴胺能藥物后疼痛往往好轉(zhuǎn)，因此，多巴胺水平降低可能參與PD疼痛的發(fā)病機(jī)制。多巴胺參與疼痛的調(diào)控，主要于脊髓、丘腦、基底節(jié)、扣帶回和島葉等結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控[20]。Martikainen等研究認(rèn)為紋狀體D2受體和(腹側(cè)紋狀體)D3受體在介導(dǎo)腦內(nèi)多巴胺能疼痛控制中起關(guān)鍵作用。D2和D3受體的可利用度可作為疼痛的預(yù)測因子。慢性肌肉骨骼疼痛如纖維肌痛和腰背痛等都與紋狀體多巴胺D2/D3受體基礎(chǔ)利用率低有關(guān)。在動物實(shí)驗(yàn)中，通過腦內(nèi)微量注射選擇性激動劑，激活紋狀體多巴胺D2/D3受體，特別是在背外側(cè)殼核，具有減輕疼痛相關(guān)行為的作用，而多巴胺D2/D3受體拮抗劑應(yīng)用在不同類型的實(shí)驗(yàn)性疼痛中，發(fā)生疼痛行為增強(qiáng)[21]。

(2)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)：5-HT神經(jīng)元軸突從中腦脊核發(fā)出，經(jīng)腦橋中縫核和頭端延髓腹內(nèi)側(cè)區(qū)，下行至脊髓。5-HT 可調(diào)節(jié)下行抑制和下行易化兩條通路，因此其既有抑制傷害性感受又有易化傷害性感受的作用。Tong等研究發(fā)現(xiàn)在PD患者中外周血清5-HT水平低下[22]。PD患者予抗抑郁藥5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)度洛西汀可以改善疼痛，提示5-HT主要發(fā)揮抑制疼痛作用。NE在中樞具有鎮(zhèn)痛作用，其與阿片類藥物有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，其作用機(jī)制主要是通過刺激延髓-脊髓下行單胺能系統(tǒng)抑制通路上的臂旁核、藍(lán)斑等結(jié)構(gòu)，促進(jìn)NE的釋放，升高NE水平，促進(jìn)γ-氨基丁酸和甘氨酸的釋放，從而阻斷脊髓的傷害反射[23]。

(3)γ-氨基丁酸 (GABA)：GABA抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由GABA能神經(jīng)元產(chǎn)生，約占大腦神經(jīng)元的40%，在中樞性感覺傳導(dǎo)通路具有重要作用，當(dāng)GABA與GABA-A受體結(jié)合時(shí)，細(xì)胞外Cl-流入神經(jīng)元，從而降低膜電位并產(chǎn)生抑制作用[24]。PD患者在脊髓上行傳導(dǎo)通路、下行鎮(zhèn)痛通路中都有GABA系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致疼痛發(fā)生[25]。

(4)阿片肽：與阿片受體結(jié)合的肽，如μ-阿片受體(MOR)、δ-阿片受體(DOR)和κ-阿片受體(KOR)被稱為阿片肽。所有類型的阿片受體都是GI蛋白偶聯(lián)受體，這意味著它們在激活時(shí)抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)/環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的活性。這些受體廣泛分布于初級傳入神經(jīng)元和突觸后神經(jīng)元的樹突中，并有兩種內(nèi)源性阿片肽大量釋放到中間神經(jīng)元：腦啡肽和強(qiáng)啡肽。這些肽抑制傳入終末興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而降低神經(jīng)元的興奮性，最終減輕痛覺[24]。

4 治 療

臨床上PD伴骨骼肌肉疼痛和其它類型疼痛一樣常常是被醫(yī)生和患者忽視的，目前PD相關(guān)骨骼肌肉疼痛無規(guī)范化治療方案。PD的疼痛治療應(yīng)該由多學(xué)科合作，包括綜合藥物和非藥物治療方法[26]，常用的治療方法如下。

4.1 藥物治療 目前藥物治療主要有：多巴制劑、口服止痛藥物、外用貼劑、肉毒素以及腦深部電刺激(DBS)手術(shù)。多巴制劑包括左旋多巴和多巴胺激動劑，對疼痛的作用是至關(guān)重要的，可能是由于基底神經(jīng)節(jié)參與疼痛加工。2007年就有研究表明左旋多巴攝入可以使疼痛感知異常正?；５瑫r(shí)左旋多巴也可引起疼痛，但相對少見?？诜雇此幬锇ǚ晴摅w消炎藥(NASID)類、鈣離子通道拮抗劑、抗抑郁藥物、阿片類等。但不同類型的藥物都有其局限性，如左旋多巴急性不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、直立性低血壓，NASID類藥物有眾多胃腸道反應(yīng)，貼劑容易過敏。2015年柳葉刀[27]有一研究用阿片類羥考酮-納洛酮治療PD疼痛，疼痛明顯減輕，但同時(shí)伴有65%～70%的不良反應(yīng)。肉毒素主要針對局部關(guān)節(jié)、肌肉肌張力障礙疼痛患者有效。

4.2 非藥物及手術(shù)治療 目前認(rèn)為帕金森疼痛治療最有效之一的治療方法是丘腦底核(STN)-DBS，是一種創(chuàng)傷性手術(shù)，代價(jià)高。然而在2015JAMA[28]報(bào)道了關(guān)于STN-DNS手術(shù)治療PD疼痛各種類型的研究，疼痛改善的有效率為67%，長達(dá)8 y，但合并有65%～70%的不良反應(yīng)，同時(shí)文獻(xiàn)中指出，STN-DBS對骨骼肌肉疼痛的療效不那么明顯，相反隨著時(shí)間的推移，骨骼肌肉疼痛的發(fā)生率會逐漸增加。所以在這篇文章中同時(shí)指出了術(shù)前需要關(guān)注到骨肌肉骼疼痛的問題，另行方案解決。

近年來研究證明，非創(chuàng)傷性腦刺激治療如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)和經(jīng)顱直流電(tDCS)等神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)可以通過改變大腦神經(jīng)元可塑性來減輕疼痛[29]。2014年國際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)合會發(fā)布的TMS治療指南[30]中指出：對疼痛對側(cè)的初級運(yùn)動皮質(zhì)(M1)的高頻rTMS具有鎮(zhèn)痛作用，最常用的頻率是10 Hz和20 Hz，證據(jù)A級。靜息態(tài)功能核磁共振的研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可以增強(qiáng)腦部感覺和運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的功能連接，從而減輕幻肢痛患者的疼痛[31]。rTMS激活遠(yuǎn)離刺激部位的大腦區(qū)域，類似長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)的機(jī)制，增加鎮(zhèn)痛類物質(zhì)如內(nèi)源性阿片類物質(zhì)和單胺類、GABA神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[32]。2011年1例個(gè)案[33]報(bào)道用低頻M1區(qū)rTMS治療PD關(guān)期小腿疼痛有效，但維持時(shí)間短暫。目前為止，非藥物無創(chuàng)刺激性治療一直未得到很好的關(guān)注，有較好的研究及應(yīng)用前景。

綜上所述，PD相關(guān)骨骼肌肉疼痛的中樞機(jī)制一直未得到很好地關(guān)注與識別，其影響因素眾多，紛繁而復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究，更好的揭示其相關(guān)因素及可能存在的機(jī)制。同時(shí)在治療方面，非藥物無創(chuàng)刺激是一個(gè)潛在的可發(fā)展的方向，需更多的臨床試驗(yàn)探索。