局部進(jìn)展期食管癌放射性心臟病的發(fā)病機(jī)制及其防治策略

顧藝荀，陳勇

(1揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，揚(yáng)州 225001；2蘇北人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，揚(yáng)州 225001)

食管癌(esophagus cancer,EC)是一種高度惡性腫瘤，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均很高，5年生存率較低。放療是局部晚期EC患者的主要治療手段之一，食管癌放療(radiotherapy for esophageal cancer,ECRT)時須盡量減輕危及器官(organ at risk,OAR)的輻射損傷。ECRT誘導(dǎo)的放射性心臟病(radiation-induced heart diseases,RIHD)已成為一個臨床關(guān)注的問題，包括冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病、心包疾病、心力衰竭、心律失常、外周動脈疾病、高血壓病、肺動脈高壓和血栓栓塞疾病[1]。RIHD相關(guān)的死亡顯著上升，甚至一些EC患者死于放療毒性而非癌癥復(fù)發(fā)[2]。一項對80例接受放化療的EC患者進(jìn)行了73個月隨訪的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5年總生存率與無復(fù)發(fā)生存率分別為74.6%和62.4%，死亡人數(shù)中34.6%由EC引起。13例患者出現(xiàn)嚴(yán)重心臟疾病，包括7例缺血性心臟病、3例心包積液、1例心房顫動和2例猝死。放化療后心臟疾病主要危險因素是心臟接受劑量水平[3]。采用傳統(tǒng)方法放療期間，多達(dá)15%的患者出現(xiàn)3級或3級以上毒性。但隨著三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,

3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)(volume modulated arc therapy,VMAT)、質(zhì)子束治療(proton beam therapy,PBT)和調(diào)強(qiáng)質(zhì)子束治療(intensity modulated proton therapy,IMPT)技術(shù)相繼應(yīng)用于臨床，目前在實(shí)現(xiàn)給予靶區(qū)足夠劑量的同時能更好地保護(hù)OAR，已顯示有較好的病理完全反應(yīng)、較高的腫瘤控制率、較低的RIHD發(fā)生率和較高的總生存率[4]。以往EC患者生存期短，而RIHD通常在放療后10～20年才會發(fā)生，隨著近年來EC治愈率的提高，RIHD防治則受到廣泛關(guān)注[5]。為此，本文對現(xiàn)有ECRT相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，理解心臟與食管解剖學(xué)關(guān)系、放療心臟損傷的機(jī)制與表現(xiàn)，評估不同EC放療技術(shù)對心臟損傷影響程度及各種防治措施的價值。

1 心臟與食管解剖學(xué)關(guān)系

食管和心房的后壁相鄰，兩者之間只由薄層的結(jié)締組織相隔，這層結(jié)締組織只有約3 mm厚度，這種解剖學(xué)上的毗鄰，是ECRT引發(fā)心臟損傷的解剖學(xué)基礎(chǔ)(圖1A，B，C)。

2 RIHD的機(jī)制和表現(xiàn)

ECRT可影響心臟的所有結(jié)構(gòu)，包括心包、冠狀動脈、心房肌、心室肌、心內(nèi)膜、心臟瓣膜及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。放療產(chǎn)生破壞DNA鏈的活性氧物質(zhì)，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)。炎細(xì)胞浸潤降低內(nèi)皮通透性，膠原沉積和纖維化導(dǎo)致毛細(xì)血管壁基底膜增厚，病理表現(xiàn)包括心內(nèi)膜、心肌、心外膜間質(zhì)等彌漫性纖維化和動靜脈管腔狹窄。

2.1 心包疾病

主要病理表現(xiàn)為心包滲出、纖維化和增厚，組織蛋白滲出和毛細(xì)血管壁通透性增加而引起心包炎、心包積液等。急性放射性心包炎可能是ECRT導(dǎo)致的最早也是最常見的心血管并發(fā)癥，通常在治療數(shù)周后出現(xiàn)。心包炎通常為自限性，但10%～20%的患者在治療后數(shù)年至數(shù)十年出現(xiàn)慢性或縮窄性心包炎。滲出性縮窄性心包炎是指臟壁層心包腔內(nèi)存在異常多的積液，臟壁層的纖維融合并增厚，這一疾病被大量發(fā)現(xiàn)于經(jīng)ECRT治療的EC患者[6]。

2.2 冠心病

血管狹窄可能是由內(nèi)膜增生、內(nèi)膜損傷、動脈粥樣硬化和冠狀動脈痙攣共同導(dǎo)致，包括成纖維細(xì)胞替換受損心肌細(xì)胞及血小板沉積，引發(fā)典型的動脈粥樣硬化級聯(lián)事件。此外，體外研究還揭示了與血管性血友病因子釋放相關(guān)的放射性促血栓形成機(jī)制，這可能引起冠狀動脈血栓形成，而斑塊形成的機(jī)制與自發(fā)性動脈粥樣硬化類似。但受輻射患者的斑塊更具纖維性，脂質(zhì)成分較少?？偟膩砜?，嚴(yán)重的左主干病變發(fā)生率較高，其次是右冠狀動脈和冠狀動脈左前降支病變。此外，冠狀動脈各區(qū)域均可見心肌灌注缺損，提示微血管損傷[7]。該病可表現(xiàn)為急性冠狀動脈綜合征，甚至心源性猝死，通常進(jìn)展緩慢，10余年后才出現(xiàn)典型癥狀[8]。

2.3 心肌損傷

心肌細(xì)胞本身不分裂的特性使其相對抗輻射。然而，即使低劑量的輻射即可能損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血管功能不全和缺血。心肌纖維化在延遲性心臟損傷中更為突出，可增加心肌硬度、降低心肌舒縮功能，導(dǎo)致心電生理紊亂，甚至猝死，因此心肌纖維化是RIHD的終末期表現(xiàn)，發(fā)生率高達(dá)20%～80%[9]。近期研究表明，Sestrin2參與心肌纖維化的調(diào)控，其過表達(dá)參與了放療引起的心肌損傷，并闡明纖維化是急性及晚期組織輻射損傷的結(jié)果，而輻射損傷包括炎癥、氧化應(yīng)激和基因過表達(dá)等[10]。

圖1 心臟CTA與食管造影顯示心臟與食管解剖學(xué)關(guān)系

A: frontal view based on three-dimensional reconstruction; B: sagittal plane; C: transection plane. LA: left atrium; LSV: left superior pulmonary vein;LIV: left inferior pulmonary vein; RSV: right superior pulmonary vein; RIV: right inferior pulmonary vein; E: esophagus; TA: thoracic aorta.

2.4 瓣膜功能異常

包括食管在內(nèi)的縱膈放療可直接導(dǎo)致心臟瓣葉、瓣環(huán)、腱索及乳頭肌等整個瓣膜系統(tǒng)的損害，引起不同程度瓣膜增厚、回縮和鈣化。瓣膜的增厚和鈣化位于基底部和內(nèi)側(cè)，而瓣葉尖部受影響小。其中二尖瓣前葉瓣與主動脈根部交界處的鈣化是RIHD的特征性損傷[1]。

2.5 心臟起搏傳導(dǎo)系統(tǒng)損傷

有報道高達(dá)16%～36%的RIHD患者有心臟起搏傳導(dǎo)系統(tǒng)的異常，包括不同程度的竇房、房室和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，各種室上性和室性心律失常。由于左心房與食管最鄰近，心房顫動多見，通常涉及心房和肺靜脈的纖維化。由于右束支位于心內(nèi)膜下方，最易受輻射影響，所以右束支傳導(dǎo)阻滯在ECRT中常見[11]。

2.6 外周動脈損傷

放療除了對心臟影響外，同樣損傷血管，包括血管壁的直接損傷、纖維化及加速動脈粥樣硬化。動脈血管損傷的嚴(yán)重程度取決于放療輻射劑量和時間。有研究表明，高血壓和高膽固醇血癥等冠心病危險因素對放射性動脈疾病的發(fā)生有協(xié)同作用[8]。

3 ECRT不同放療技術(shù)對心臟的影響

3.1 傳統(tǒng)放療技術(shù)

傳統(tǒng)的放療技術(shù)因其照射視野途徑上幾乎無劑量梯度，心臟受照射劑量大，3級或以上嚴(yán)重心包積液的發(fā)生率可高達(dá)10%[12]。Morota等[13]收集了11年間采用傳統(tǒng)方式治療的101例胸段進(jìn)展期EC患者，其3年、5年心臟毒性發(fā)生率分別為17.4%和20.8%。

3.2 三維適形放射治療

適應(yīng)腫瘤大小的3D-CRT技術(shù)一定程度上可減少心臟受照體積和劑量，但在其照射視野途徑上劑量梯度較小，對心臟等OAR區(qū)域仍產(chǎn)生相對高的輻射劑量，對心臟毒性仍較大[14]。

3.3 調(diào)強(qiáng)放射治療

一項基于2004～2013年美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的2 445例食管腺癌患者放療結(jié)果的分析表明，IMRT較3D-CRT更能改善生存率[15]。Welsh等[16]研究表明綜合增強(qiáng)IMRT可選擇性地增加總腫瘤體積的劑量，同時減少OAR區(qū)域劑量。因此，IMRT無論是靶區(qū)劑量均勻性、適形度、還是對OAR的保護(hù)，都較3D-CRT更具優(yōu)勢。

3.4 容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療

一項針對VMAT與普通IMRT治療EC患者的對比分析顯示，VMAT較IMRT有更高的靶區(qū)適形性，減少OAR區(qū)域劑量的同時顯著縮短治療時間[17]。

3.5 質(zhì)子束放療技術(shù)

與3D-CRT、IMRT和VMAT相比，PBT技術(shù)通過增加靶區(qū)劑量，更顯著降低OAR區(qū)域毒性。其機(jī)制為質(zhì)子具有尖銳的側(cè)向半影、有限的穿透范圍，射野途徑中的輻射劑量遠(yuǎn)小于腫瘤區(qū)域，具有獨(dú)特的布拉格峰(Bragg峰)，從而大大減少OAR區(qū)域劑量(圖2)[18]。最新開發(fā)的IMPT作為迄今為止最先進(jìn)的粒子治療方式，保證靶組織劑量的同時，較PBT進(jìn)一步降低OAR區(qū)域劑量和相關(guān)毒性[19]。

圖2 光子束和質(zhì)子束對心臟、脊髓和食管輻射劑量比較

A: anterior posterior positions show the radiation dose curves of the proton beam and the photon beam to the heart, esophagus and spinal cord; B: posterior anterior position shows the radiation dose curves of the proton beam and the photon beam to the spinal cord, esophagus and heart. The green line represents the photon beam; the black line represents the Bragg peak; the pink region is a single proton peak. H: heart; E: esophagus; S: spinal cord.

4 RIHD的防治

4.1 RIHD的預(yù)防

放療前應(yīng)對患者行全面評估，包括詳細(xì)的病史，尤其是心血管病危險因素與體格檢查、實(shí)驗室及影像檢查等。同時，應(yīng)用放療新技術(shù)可能會降低RIHD概率及程度[7]。監(jiān)測與早期診斷對降低RIHD的風(fēng)險尤為重要。RIHD篩查應(yīng)在放療后5年啟動，且每年行心電圖、動態(tài)心電圖了解心電傳導(dǎo)功能，心臟彩超觀察心臟結(jié)構(gòu)和功能，B型腦鈉肽、心肌損傷標(biāo)記物監(jiān)測心肌損傷程度等[20]。另外，從發(fā)育和病理生理學(xué)角度看，microRNAs可調(diào)節(jié)各種心臟組織的再生與修復(fù)，有望成為RIHD預(yù)防的潛在靶點(diǎn)[21]。

4.2 RIHD治療策略

阿司匹林、硝酸酯類及他汀類等藥物治療冠狀動脈疾病。激素、心包穿刺引流甚至手術(shù)治療心包炎。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑及β受體阻滯劑等治療心肌病和心力衰竭。對心臟瓣膜病患者，初期密切隨診，后期癥狀嚴(yán)重者須手術(shù)治療[22]。心律失常及傳導(dǎo)異常需胺碘酮或β受體阻滯劑等藥物及植入心臟起搏器或除顫器治療。另外，需重視各種心血管因素及健康教育[23]。近期研究顯示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑具有抗炎及抗氧化等作用，從而減輕輻射毒性，緩解心臟損傷[9]。氨磷汀可預(yù)防血管損傷和血管炎的發(fā)生，因此，該兩大類藥物為RIHD的防治提供了新路徑[24]。

5 小結(jié)

隨著ECRT技術(shù)的不斷進(jìn)步，EC患者生存率不斷提高，但局部進(jìn)展期ECRT不可避免地引起心臟損傷，其主要機(jī)制為早期中小血管急性炎癥、微血管損傷和間質(zhì)纖維化導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧壞死。RIHD產(chǎn)生及預(yù)后主要取決于總輻射劑量、每天接受的劑量、輻射的部位、放療方式、心臟與EC空間關(guān)系以及合用的心臟毒性藥物等因素。對ECRT幸存者，心血管病專家、腫瘤學(xué)家等組成的多學(xué)科團(tuán)隊有必要就心臟篩查的計劃和范圍提出準(zhǔn)確的建議，以便早期診斷和有效治療RIHD。心血管預(yù)防指南，包括健康飲食、戒煙酒、減輕體質(zhì)量和有氧運(yùn)動，這些對防治心臟毒性同樣有幫助。