潛在不適當用藥與衰弱老年人不良結局的相關分析

王鵬，王青*，李放，邊萌，陳潔若，路菲，張?zhí)m，楊昆

(首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院：1綜合科，2藥劑科，北京 100038；首都醫(yī)科大學附屬宣武醫(yī)院：3藥物研究室，4循證醫(yī)學中心，北京 100053)

老年人由于自身藥代學和藥效學特點，使得他們使用一些藥物后較青壯年人更易出現藥物不良反應[1，2]。為加強老年人合理用藥，美國研究人員最先提出老年人潛在不適當用藥(potentially inappropriate medications，PIM)概念并制定了相關的Beers判斷標準。PIM是指使用潛在不良風險超過預期獲益的一類高風險藥物[3]，研究已表明PIM與老年人跌倒、再入院和死亡相關[2，4，5]。衰弱是老年人常見臨床綜合征，機體老化可導致生理儲備和多系統功能下降，使得機體易損性增加，抗應激能力減退，較小刺激即可導致一系列不良事件發(fā)生[6]。研究已表明衰弱與跌倒和死亡等不良結局相關[7]，而PIM是否與衰弱老年人再入院和死亡嚴重不良結局相關研究較少，為此筆者對它們的相關性進行了研究，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015年1月至2017年12月首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院綜合科老年衰弱患者245例進行研究，失訪19例，最終納入患者226例。根據美國老年醫(yī)學會Beers標準(2015版)確定患者服用PIM種類[8]，長期服用≥1種PIM藥物納入PIM組，未服用PIM藥物納入非PIM組，最終PIM組患者169例，非PIM組患者57例。納入標準：(1)年齡≥65歲；(2)采用臨床衰弱量表(clinical frailty scale,CFS)確定衰弱狀態(tài)；(3)入院前3個月口服藥物規(guī)律，能完成評估；簽署知情同意書。排除標準：(1)未口服藥物；(2)隨訪期間常規(guī)口服藥種類發(fā)生變化；(3)重癥和疾病終末患者；(4)不能交流，無法獲得完整信息。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 記錄患者性別、年齡、身高、體質量、病史、診斷和聯合用藥情況，并計算體質量指數(body mass index，BMI)。

1.2.2 衰弱評估 通過CFS確定研究對象衰弱狀態(tài)。CFS是根據加拿大健康和老齡化研究分級標準發(fā)展的評估老年衰弱準確、可靠且敏感的指標，分值1～9分。1～3分：非衰弱；4分：脆弱易損傷；5分：輕度衰弱；6分：中度衰弱；≥7分：重度衰弱。本研究將CFS得分≥5分患者定為衰弱[9]。

1.2.3 營養(yǎng)風險篩查 簡易營養(yǎng)風險篩查(short-form mini-nutritional assessment，MNA-SF)量表包括6個條目：(1)過去3個月內食物攝入及食欲情況；(2)過去3個月內體質量變化；(3)活動能力；(4)過去3個月內是否發(fā)生急性疾病或受到心理創(chuàng)傷；(5)精神心理問題；(6)BMI。每條0～2分或3分，總分14分。12～14分為營養(yǎng)狀況正常，8～11分為有營養(yǎng)不良風險，0～7分為營養(yǎng)不良[10]。

1.2.4 日常生活能力評估 采用Katz日常生活能力量表(Katz activities daily living，Katz-ADL)評估ADL，包括洗澡、穿衣、上廁所、吃飯、自身移動和大小便自控能力，總分6分。<6分定義為ADL受損[11]。

1.2.5 認知功能評估 采用簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE) 量表評估患者，總分30分。根據患者文化程度調整分值，文盲≤17分、小學文化≤20分、中學及以上文化≤24分為認知功能障礙[12]。

1.2.6 共病評估 查爾森共病指數(Charlson comorbidity index，CCI)包括疾病評估、嚴重程度評估和評分系統3大部分，其中疾病評估包括19項疾病，嚴重程度評估則根據嚴重程度權重分別賦予1、2、3和6分。CCI根據年齡調整分值，50～59歲開始計1分，每增加10歲分值增加1分[13]。

1.3 隨訪

出院后隨訪1～3年，每3個月電話或入戶隨訪，記錄患者不良結局，包括再入院和全因死亡。隨訪時間截止2018年12月。再入院定義為非計劃性再入院，如果1年內多次住院只記錄第一次住院時間。隨訪期間患者口服藥物種類和數量發(fā)生變化將被視為隨訪脫落。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 納入患者基本情況

226例患者年齡(86.6±5.0)歲，其中男性占58.0%(131/226)，女性占42.0%(95/226)。營養(yǎng)狀況正常者占53.5%(121/226)，有營養(yǎng)不良風險者占35.8%(81/226)，營養(yǎng)不良者占10.6%(24/226)。診斷疾病數2～22種，平均8.9種。CCI分值2～14分，平均7.9分。失能患者占90.7%(205/226)。PIM檢出率為74.8%(169/226)，PIM藥物中雷貝拉唑占52.7%(89/169),艾司唑侖占42.6%(72/169)。隨訪時間(1.9±0.6)年。

2.2 2組患者臨床資料比較

2組患者年齡、男性比例、住院時長、CCI、ADL受損、認知功能障礙、營養(yǎng)不良風險和營養(yǎng)不良比例等差異無統計學意義(P>0.05)。PIM組較非PIM組患者口服藥種類和疾病數明顯增多，差異有統計學意義(P<0.05；表1)。

2.3 Cox 回歸分析衰弱老年人臨床不良結局的相關因素

以年齡、CCI、ADL受損、PIM為自變量，臨床不良結局為因變量進行Cox回歸分析。結果顯示：PIM(HR=1.425,95%CI1.005～2.021；P=0.047)、年齡(HR=1.047,95%CI1.013～1.083；P=0.007)和CCI(HR=1.095,95%CI1.014～1.182；P=0.021)與臨床不良結局相關。

2.4 2組患者的Kaplan-Meier分析

Logrank檢驗表明PIM組與非PIM組衰弱老年患者生存率差異有統計學意義(P=0.033；圖1)。

3 討 論

以Beers標準為基礎的調查顯示國外老年人PIM檢出率為18.6%～39.2%[14,15]，國內為53.5%～72.4%[16，17]，國內PIM檢出率明顯高于國外，考慮與臨床醫(yī)師和患者對PIM不重視有關。PIM強調的是潛在的藥物不良反應風險，所以很容易被忽視，即使服用PIM藥物的老年人出現不良結局也會被認為和自身高齡、共病和衰弱等因素相關，而PIM往往被忽略。目前國內關于PIM的研究多為橫斷面研究，其與再入院和死亡等臨床不良結局的隊列研究較少，而針對衰弱這一人群的研究更少。

關于PIM與臨床不良結局的關系，國外已有研究顯示PIM可增加老年人再入院風險[2，18]，本研究根據Beers標準檢出的住院衰弱老年人PIM為74.8%(169/226)，明顯高于我國老年人群平均水平。Cox回歸分析結果表明PIM(HR=1.425,95%CI1.005～2.021；P=0.047)、年齡(HR=1.047,95%CI1.013～1.083；P=0.007)和CCI(HR=1.095,95%CI1.014～1.182；P=0.021)與臨床不良結局相關。ADL受損與臨床不良結局無關考慮與使用的衰弱篩查量表有關，衰弱診斷目前沒有金指標，本研究使用的是適用于住院患者的CFS[7]，此量表定義的輕度衰弱狀態(tài)是指老年人有明顯的動作緩慢伴復合工具性日常生活活動需幫助，此狀態(tài)患者中失能者多，本研究失能患者占90.7%(205/226)，失能高發(fā)可能影響統計結果。

衰弱老年人由于患病數和治療用藥多，因此PIM風險更高[7,18]。歐洲一項關于PIM與再入院的研究結果顯示，PIM引起再入院診斷中最多的是跌倒和暈厥[15]。澳大利亞一項前瞻性隊列研究結果顯示，服用質子泵抑制劑1年后骨折相關住院風險明顯增加，校正跌倒和維生素D治療因素后，長期服用質子泵抑制劑(>1年)與跌倒風險增加相關(HR=1.51，95%CI1.00～2.27)[19]。造成跌倒的原因可能是因為長時間使用質子泵抑制劑導致維生素B12缺乏[20,21]，進一步引起周圍神經病變，從而增加跌倒風險[22]。除質子泵抑制劑外，PIM中苯二氮卓類藥物的主要不良風險也是跌倒，其中代表性藥物是艾司唑侖[23]。本研究顯示衰弱老年人PIM前兩位正是雷貝拉唑(質子泵抑制劑)和艾司唑侖(苯二氮卓類)。其中雷貝拉唑占52.7%(89/169),艾司唑侖占42.6%(72/169),均高于老年住院患者平均水平34.1%[24]和 26.9%[25]。這充分說明衰弱老年人跌倒高風險是由服用PIM藥物引起，跌倒風險的增加也因此導致再入院風險相應增加。

表1 2組患者臨床資料比較

PIM: potentially inappropriate medications; BMI: body mass index; CCI: Charlson comorbidity index; CFS: clinical frailty scale; ADL: activities daily living.

圖1 2組患者的Kaplan-Meier生存分析

國外Barnett等[26]對7萬社區(qū)和護理院老年人進行調查后發(fā)現PIM與全因死亡無關，但本研究表明PIM組與非PIM組衰弱老年患者生存率差異有統計學意義(P=0.033)。這個結果也充分說明PIM并沒有引起國內醫(yī)師的重視，他們忽視了PIM增加老年人的死亡風險這個問題。筆者曾對PIM也做過研究，相對于共病和失能，醫(yī)師的處方藥種類才是衰弱老年人PIM的危險因素。因此減少PIM風險的關鍵還是臨床醫(yī)師對PIM的重視程度，合理用藥且盡可能減少處方藥數量，才有可能避免PIM。

本研究的局限是沒有收集再入院診斷相關信息，如能獲取相關信息將會對研究結果更有幫助。同時我們僅研究了PIM與臨床不良結局(再入院和死亡)的相關性，比較了2組患者生存率的差異，沒有單獨探討衰弱老年人死亡是否與PIM相關，后期將進一步擴大樣本量進行研究。