高強(qiáng)度聚焦超聲治療非手術(shù)胰腺癌近期療效評(píng)價(jià)及生存分析

余 怡， 許 青， 朱忠政， 茅 偉， 李 莉， 李 青

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科，上海 200072)

胰腺癌是目前侵襲性和致死性最高的惡性腫瘤之一。早在2014年，胰腺癌已成為歐洲癌癥相關(guān)死亡的第4大原因[1]。在我國，胰腺癌的發(fā)生率和死亡率分別位列惡性腫瘤的第7位和第6位，且在逐年上升[2-3]。胰腺癌首發(fā)癥狀以腹痛為主[4]，目前，首選的治療方式為手術(shù)切除腫瘤，但在疾病早期缺乏特征性臨床表現(xiàn)，在明確診斷時(shí)僅有15%～20%的患者具備手術(shù)治療的條件，其余患者以化療或放療或兩者聯(lián)合治療方案為主，但1年生存率僅有18%～20%[5-6]，對(duì)于僅接受姑息治療的患者來說預(yù)后更差[7]。因而，臨床上急需探求胰腺癌治療的新方法。

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound, HIFU)是一種影像介導(dǎo)的無創(chuàng)性的體外熱波消融技術(shù)，利用體外換能裝置將高強(qiáng)度超聲聚焦于體內(nèi)靶點(diǎn)，使靶區(qū)瞬態(tài)溫度高于60℃，導(dǎo)致靶組織凝固性壞死，而其聚焦的特性使得聲通道上非焦點(diǎn)區(qū)的組織受到的熱損傷最小[8-9]。越來越多的證據(jù)表明，HIFU能夠有效治療胰腺癌，并延長非手術(shù)胰腺癌患者生存期，但關(guān)于胰腺癌HIFU治療后近期療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。本研究回顧性分析2012年11月—2017年2月在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院接受HIFU治療的非手術(shù)胰腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，評(píng)估HIFU治療的療效并分析患者的生存情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 患者資料 自2012年11月—2017年2月，本研究共納入同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院HIFU治療室接受HIFU治療的胰腺癌患者30例，3例患者共接受2次HIFU治療，共計(jì)33例次。其中，男性患者18例，女性患者12例，年齡49～84歲，平均年齡(64.8±9.4)歲?；颊咭话闱闆r見表1。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 胰腺癌診斷依據(jù)為組織病理學(xué)或臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查(如血清CA19-9)和影像學(xué)檢查[如計(jì)]算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)及正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像儀(PET/CT)]；外科手術(shù)無法切除或患者拒絕手術(shù)治療或不能耐受外科手術(shù)；機(jī)載超聲檢查能夠明確顯示胰腺腫瘤病灶；所有患者均簽署書面知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 明顯梗阻性黃疸；不能耐受鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療；KPS評(píng)分<60分；治療相關(guān)區(qū)域有嚴(yán)重瘢痕形成或存在皮膚破損、感染；合并嚴(yán)重凝血功能障礙、器官功能衰竭。

1.1.4 設(shè)備 JC/JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)由重慶海扶技術(shù)有限公司提供，該系統(tǒng)由三部分構(gòu)成： 體外換能裝置、計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)和治療床。

表1 接受HIFU治療的胰腺癌患者一般情況Tab.1 Clinical characteristics of pancreatic cancer patients with HIFU treatment

1.2 HIFU治療方法

1.2.1 治療前準(zhǔn)備 治療前3d連續(xù)進(jìn)食無渣、不產(chǎn)氣、易消化飲食，治療前1晚開始禁食禁飲，導(dǎo)泄并清潔灌腸。治療當(dāng)天治療區(qū)域皮膚準(zhǔn)備： 肥皂水清洗治療區(qū)域皮膚，剃去毛發(fā)；用脫氣水棉球點(diǎn)線式擦拭皮膚，再用負(fù)壓吸引器接脫氣盤脫氣；75%乙醇棉球點(diǎn)線式擦拭皮膚脫脂?；颊咝g(shù)前留置導(dǎo)尿管及胃管。

1.2.2 方法 患者體位固定后，在治療頭與腹壁之間置入水囊，上升治療頭，將腫瘤周圍的胃腸道擠開，清楚顯示腫瘤和其毗鄰關(guān)系，調(diào)節(jié)治療頭使焦域位于腫瘤內(nèi)。

1.3 數(shù)據(jù)收集

收集患者行HIFU治療前1周內(nèi)及治療結(jié)束后影像學(xué)檢查，包括治療后1周內(nèi)胰腺超聲造影檢查和治療后1個(gè)月內(nèi)腹部CT平掃+增強(qiáng)或MRI平掃+增強(qiáng)等影像學(xué)檢查，記錄靶病灶影像學(xué)變化和最長直徑，并對(duì)患者進(jìn)行生存隨訪。收集患者就診時(shí)的基本信息、肝腎功能、電解質(zhì)、淀粉酶、腫瘤標(biāo)志物CA19-9、心電圖等檢查結(jié)果，及患者HIFU治療數(shù)據(jù)和護(hù)理記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 HIFU治療數(shù)據(jù)

HIFU治療結(jié)束后1周內(nèi)，共獲得15例次胰腺超聲造影檢查結(jié)果，均顯示靶病灶區(qū)血供減少及壞死；治療后1個(gè)月內(nèi)，共獲得19例次CT和12例次MRI檢查結(jié)果，2例患者失訪。30例患者順利完成33次HIFU治療，一次治療時(shí)間定義為從患者上治療床到治療結(jié)束下治療床的過程，治療時(shí)間30.35～290.00min，平均(131.14±45.87)min。HIFU照射時(shí)間定義為從治療頭開始聚焦超聲輸出對(duì)治療區(qū)進(jìn)行治療到停止聚焦超聲輸出的過程，照射時(shí)間4.43～25.83min，平均(12.88±6.02)min；輸出總能量為40.30～598.20kJ，平均(212.21±139.06)kJ；輸出平均功率為100～398.80W，平均為(265.61±92.40)W。

2.2 HIFU治療后患者不良反應(yīng)

本研究中5例患者于術(shù)后第2天或第3天出現(xiàn)血淀粉酶升高，未見明顯急性胰腺炎臨床癥狀及體征。所有患者未見腹脹、梗阻性黃疸、皮膚灼傷、消化道出血、胃腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.3 療效觀察

2.3.1 靶病灶情況分析 較HIFU治療前，部分CT增強(qiáng)檢查提示靶病灶區(qū)內(nèi)密度降低，伴邊緣不規(guī)則強(qiáng)化，部分MRI增強(qiáng)檢查顯示T1WI信號(hào)無增強(qiáng)，T2WI信號(hào)降低，病灶邊緣不規(guī)則強(qiáng)化影。HIFU治療后影像學(xué)變化見圖1。31例次HIFU治療后病灶最大直徑[(4.8±1.54)cm]與治療前最大直徑[(4.67±1.50)cm]之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.328)，其中，13例次縮小，6例次無變化，12例次稍增大。統(tǒng)計(jì)患者HIFU治療后1個(gè)月內(nèi)血清CA19-9變化，57.7%(15/26)患者降低，19.2%(5/26)患者無變化，23.1%(6/26)患者升高。

圖1 1例患者HIFU治療前后影像學(xué)變化Fig. 1 Imaging changes from a patient with HIFU before and after treatment超聲可見靶病灶回聲改變；超聲造影可見靶病灶血供減少；增強(qiáng)MRI可見靶病灶壞死

2.3.2 生存期分析 本研究中共納入30例患者，其中失訪8例，存活5例，死亡17例。6個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為66.7%和20%，平均中位生存期10.4個(gè)月(95%CI： 7.93～12.8)。其中，1位Ⅱ期患者自第1次HIFU治療結(jié)束至隨訪終點(diǎn)已23個(gè)月，療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定。Ⅲ期和Ⅳ期患者中位生存期分別為9.5個(gè)月(95%CI： 5.33～13.73)和6.1個(gè)月(95%CI： 0.00～16.65)，6個(gè)月生存率分別為50%和38.9%，12個(gè)月生存率分別為30%和11.1%，生存曲線見圖2。

圖2 胰腺癌HIFU治療生存曲線Fig.2 Survival curve of pancreatic cancer patients after HIFU treatment

3 討 論

HIFU是一種體外熱波消融術(shù)，主要機(jī)制包括熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)[10]，此外，有文獻(xiàn)報(bào)道HIFU治療可以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力和提高局部化療藥物濃度[11-13]，在胰腺癌的治療中有無創(chuàng)、精準(zhǔn)等優(yōu)勢(shì)。

本研究獲得28例患者的隨訪數(shù)據(jù)，對(duì)比患者HIFU治療前后靶病灶最大直徑，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.472)。王琨等[14]的研究結(jié)果也提示HIFU治療后近期僅有16.7%的胰腺癌患者靶病灶體積縮小。HIFU治療胰腺癌后引起的病理變化為凝固性壞死，并且瘤體內(nèi)及周邊的血管在治療時(shí)被破壞，壞死組織的吸收是一個(gè)緩慢的過程。有數(shù)據(jù)顯示HIFU治療后靶病灶縮小在3個(gè)月后較為明顯，消失的時(shí)間則更長[15]，提示實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)并不適用于胰腺癌HIFU治療后近期療效評(píng)價(jià)。對(duì)比HIFU治療前后靶病灶區(qū)功能影像學(xué)檢查結(jié)果，超聲造影檢查提示靶病灶區(qū)血供減少；CT增強(qiáng)示CT值降低；MRI增強(qiáng)檢查顯示T2WI信號(hào)降低。上述檢查均提示病灶血供減少、壞死。對(duì)胰腺癌敏感性較高的腫瘤標(biāo)志物糖類抗原CA19-9在本研究中下降率為57.7%。在HIFU治療后近期胰腺病灶體積并無明顯改變，但是靶病灶區(qū)血液供應(yīng)和組織活性情況發(fā)生改變，所以在胰腺癌HIFU治療后近期療效評(píng)價(jià)中，功能影像學(xué)檢查占據(jù)重要地位，腫瘤標(biāo)志物CA19-9可作為評(píng)價(jià)療效的輔助方法。

HIFU可以抑制腫瘤生長，減輕腫瘤負(fù)荷，延長胰腺癌患者的生存期。本研究中30例患者6個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為66.7%和20%，平均中位生存期10.4個(gè)月(95%CI： 7.93～12.8)，Ⅲ期和Ⅳ期患者中位生存期分別為9.5個(gè)月(95%CI： 5.33～13.73)和6.1個(gè)月(95%CI： 0.00～16.65)。國內(nèi)幾項(xiàng)分析HIFU治療胰腺癌生存情況的研究，可以看出HIFU不僅可以作為非手術(shù)胰腺癌患者單一治療方法，還可以與化療或放療或中藥聯(lián)合，且HIFU聯(lián)合治療方案較單獨(dú)治療方案獲得更長的生存期，甚至可作為新輔助治療措施，且研究中均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。陳堅(jiān)等[16]在其一項(xiàng)研究中同時(shí)比較放療、HIFU治療、化療對(duì)晚期胰腺癌患者生存情況的影響，結(jié)果提示單獨(dú)HIFU治療組的生存期與單獨(dú)化療組相似，HIFU聯(lián)合化療或放療組的生存期較化療組或放療組長。Luo等[17]分析了1998—2013年國內(nèi)HIFU治療腫瘤的研究，結(jié)果提示分別接受HIFU和化療的晚期胰腺癌患者生存期無差異，但HIFU并沒有增強(qiáng)化療或放療療效。Zhou等[18]分析國內(nèi)外2001—2013年HIFU治療胰腺癌生存情況，HIFU、HIFU聯(lián)合化療、HIFU聯(lián)合放療生存期分別為10.03、10.16、15.55個(gè)月。對(duì)于非手術(shù)胰腺癌不同治療方案之間生存期獲益情況的比較還需要更多大樣本、多中心的研究。

HIFU因?yàn)槠浞乔忠u性、安全性、高精度等特性成為胰腺癌治療方案之一。功能性影像學(xué)檢查是HIFU治療后近期療效評(píng)價(jià)的重要標(biāo)準(zhǔn)。雖然HIFU不能熱切除腫瘤，但可以抑制腫瘤生長，減輕腫瘤負(fù)荷，延長胰腺癌患者的生存期，且不良反應(yīng)少，為非手術(shù)胰腺癌患者的治療提供新的選擇。