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    奶牛“產(chǎn)”新藥:探秘我國首個“動物藥廠”

    2019-08-27 08:35黃祺
    新民周刊 2019年32期
    關(guān)鍵詞:小陶血友病轉(zhuǎn)基因

    黃祺

    14歲的曉強(化名),又要去打針了。從2歲被診斷為乙型血友?。ㄑ巡),打針就成了曉強的家常便飯。曉強所說的“打針”,其實是靜脈輸液,幾乎每周都要注射,他的手背已經(jīng)習慣了針尖刺破皮膚的感覺。

    曉強血液里缺少一種名為九因子的物質(zhì),凝血功能不全,任何的碰擦、關(guān)節(jié)磨損,都可能引發(fā)出血,如果不治療,等待曉強的只有殘疾甚至死亡。曉強注射的九因子藥物,是從人血中提取的。

    作為血液制品,這種藥物在很多地方存在供應(yīng)短缺的現(xiàn)象,價格也不低。按照他現(xiàn)在的體重每次注射5支,藥費共1000元左右,醫(yī)保報銷后自負300多元?!拔覀円呀?jīng)按照最低限度打針,每年要打兩百多支藥,如果再加上進醫(yī)院的其他費用,一年要花好幾萬,對我們這樣的家庭來說,藥費壓力很大。有時候醫(yī)院還會缺貨,天天都在為藥擔心?!睍詮姼赣H說。

    距離上海市中心60公里,隱藏在松江區(qū)石湖蕩鎮(zhèn)一扇鐵門內(nèi),有一個仿若世外桃源的地方。兩頭1歲多的奶牛,正在露天的牛圈里踱步,它們長得有點像,額頭都有一撮心形的白毛。這里正在“孕育”的,竟然是一種藥物,而這些奶牛就像一個動物藥廠,她們產(chǎn)生的乳汁就是藥物原料。

    曉強沒有見過這些特殊的奶牛,但未來,曉強很可能受益于它們——用牛奶制造的九因子藥物,有可能很快進入臨床試驗階段,未來如果能夠成為產(chǎn)品,曉強的藥費負擔就可以降低,藥物的供應(yīng),也就更有保障了。

    血友病的發(fā)病率約為5-10/10萬,以此推算全球約有40萬患者,中國約有10萬。 “用牛奶生產(chǎn)九因子產(chǎn)品,已經(jīng)到了臨床前試驗的攻堅階段?!鄙虾=煌ù髮W醫(yī)學遺傳研究所所長曾凡一教授向《新民周刊》記者介紹。2012年,上海滔滔轉(zhuǎn)基因工程股份有限公司和上海交通大學醫(yī)學遺傳研究所共同申報的《牛乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)重組人凝血因子九產(chǎn)品臨床前研究》項目,成為國家重大新藥創(chuàng)制專項資助的第一個以進入臨床申報為目標的動物乳腺生物反應(yīng)器制藥項目。

    曾溢滔夫婦與轉(zhuǎn)基因滔滔牛(1999年)。

    如果“牛乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)重組人凝血因子九產(chǎn)品”未來能夠成功上市,它將是全世界首個從牛奶中提取藥物的產(chǎn)品,將成為中國藥物創(chuàng)新的新典范。

    全球首個“牛奶九因子”藥物

    “我們幾乎將后半生的大部分時間,都用來做這件事,我今年81歲了,希望看到它真正變成藥物的這一天?!痹缣显菏糠蛉?、“動物藥廠”項目主要科學家黃淑幀教授,至今還在從事科學研究。向《新民周刊》記者介紹九因子項目的進展時,黃教授言談之中的激情,讓人忘記她的高齡。“這是一件偉大的事?!秉S教授不時提醒記者。血友病,是一組由于體內(nèi)缺乏凝血因子而造成的遺傳性凝血障礙性疾病。傳統(tǒng)的血友病藥物,基本都是血液制品。我國有血友病B患者約1萬人,目前登記在冊的有近2000人。國內(nèi)血友病B患者,多數(shù)使用血液制品PCC(凝血酶原復合物)治療。專家介紹,這種藥物最主要的問題是血液制品所特有的窗口期病毒及血栓風險,而且因為每次用藥都必須靜脈滴注,給常規(guī)預防性治療帶來障礙。

    患者和醫(yī)生都期待著有更加穩(wěn)定安全、價格更低的藥物出現(xiàn)——這,也就是黃淑幀教授認為九因子等乳腺生物反應(yīng)器項目“偉大”的原因。

    記者探訪的牧場,其實并不叫“牧場”,而是上海交通大學醫(yī)學遺傳研究所和上海滔滔轉(zhuǎn)基因工程股份有限公司在松江合作的大動物實驗基地。基地里牛欄中曬著太陽的幾頭奶牛是基地的“寶貝”,它們攜帶著人工轉(zhuǎn)入的特定基因,這些基因最終準確地表達在奶牛的乳腺,從而使得牛奶里有了這些藥物成分。

    曾凡一教授介紹,人每升血液會有4毫克九因子,而轉(zhuǎn)基因奶牛所產(chǎn)的牛奶,每升可以提取出高達600毫克的九因子,相當于一升血的100多倍的含量。如果未來能夠大規(guī)模地生產(chǎn),那么供應(yīng)量可以保證,九因子的生產(chǎn)成本也將下降,藥價隨之降低。

    現(xiàn)在,“牛奶九因子”——重組人凝血因子IX產(chǎn)品已經(jīng)進入了臨床前試驗的攻堅階段。曾溢滔院士表示:“力爭將這個產(chǎn)品做成我國首個自主開發(fā)、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的動物生物反應(yīng)器藥物?!?/p>

    一項科研成果要獲得臨床前研究的批文,每一個步驟都要接受嚴格的監(jiān)管和驗證,在藥物的安全性和有效性都得到確認后,才能進入臨床研究階段。目前,從轉(zhuǎn)基因牛生產(chǎn)的牛奶中提取的藥物成分,正在送往第三方檢測機構(gòu)進行檢測,曾凡一教授告訴《新民周刊》:“進展順利,團隊充滿信心?!?blockquote>

    由于生產(chǎn)成本低、效益高、產(chǎn)量高、穩(wěn)定性好,而且藥物可以進行正確的翻譯后修飾,轉(zhuǎn)基因動物制藥有望成為本世紀最具有高額利潤的新型生物產(chǎn)業(yè)。

    獲批進入臨床試驗階段后一般需要數(shù)年時間?!拔覀儺斎幌M@得更多的支持,早一點把藥做出來,保持我們的領(lǐng)先優(yōu)勢,做出中國的創(chuàng)新藥物?!?黃淑幀教授說。

    牛奶變藥可以“舉一反三”

    松江基地的冷庫里,按照嚴格的條件保存著來自轉(zhuǎn)基因奶牛的牛奶,科研人員不斷地以這些牛奶為原料,提純和加工“重組人凝血因子九”,然后對樣品進行檢測和分析,以符合臨床試驗的要求。這些“九因子“牛奶正在為進入臨床試驗而做“臨門一腳”的準備,為此付出20多年努力的曾溢滔院士,心情是興奮而緊張的。

    “一旦九因子產(chǎn)品成熟,我們可以按照同樣的原理和流程,研發(fā)其他的藥物?!?黃淑幀教授對《新民周刊》說。

    僅僅在血友病領(lǐng)域,九因子產(chǎn)品能夠順利問世,那么下一個可以實現(xiàn)的也許就是八因子產(chǎn)品。和血友病B患者一樣,八因子藥物帶來的經(jīng)濟負擔,左右著血友病A患者的生活甚至命運。

    11年前,為了保證小陶能夠持續(xù)、穩(wěn)定地用到八因子,全家離開廣州搬到上海。小陶媽媽告訴《新民周刊》記者,小陶是將近1歲時確診患血友病的,得病后他們才知道,上海萊士是國內(nèi)八因子藥物主要的生產(chǎn)企業(yè),而上海的供藥情況比較穩(wěn)定,為了孩子用藥,他們決定舉家搬到上海。

    記者見到小陶這天,媽媽帶著他到瑞金醫(yī)院注射八因子,春節(jié)期間一次意外的碰撞,讓小陶左腿大腿外側(cè)腫起饅頭一般大的包,這是血友病患者常見的組織內(nèi)出血,必須注射八因子治療。從春節(jié)到4月,小陶每天從浦東坐車到瑞金醫(yī)院注射,3月份開學也沒能去上學。

    2月到4月,小陶一共注射了160多支八因子,一支藥的價格將近400元,報銷以后家里也已經(jīng)花了三四萬元,這還只是一次治療。小陶媽媽說,盡管知道自己有血友病已經(jīng)比較小心,但男孩子天性愛動,碰擦總是時有發(fā)生。上小學后,小陶每年幾乎都要注射上百支八因子,而這樣的治療水平對于他的病情來說已經(jīng)是最低限量,如果不考慮經(jīng)濟壓力,小陶應(yīng)該接受預防性的治療,需要注射更多藥物。

    藥費給小陶家庭帶來了不小的負擔,盡管小陶媽媽和爸爸都有工作,但經(jīng)濟上還是捉襟見肘?!安慌履阈υ?,我現(xiàn)在每個月都靠信用卡,先拉信用卡,然后用工資還,經(jīng)常會入不敷出。”小陶媽媽說。

    20年間,“動物藥廠”項目從設(shè)想將變成現(xiàn)實。

    而“動物藥廠”對降低藥物成本很有優(yōu)勢。曾凡一教授向《新民周刊》記者介紹:第一,動物乳腺是一個外分泌器官,乳汁不進入體內(nèi)循環(huán),不會影響到轉(zhuǎn)基因動物本身的生理代謝反應(yīng),可以表達出我們所需的外源重組蛋白,為制藥提供源源不斷的產(chǎn)品原料。

    第二,乳腺組織是一種有效的蛋白質(zhì)合成器,一頭奶牛一年可生產(chǎn)的蛋白總量達250-300千克;一只綿羊或山羊一年可生產(chǎn)蛋白25-30千克;即使一只家兔,一年生產(chǎn)的蛋白總量也可達3-5千克。比如,治療血友病A的人凝血因子VIII在美國市場每年的需求量是120克,如果僅從人血漿中分離,每年將需要120萬升血漿。如果我們通過轉(zhuǎn)基因牛生產(chǎn)的話,理論上只需從幾頭奶牛產(chǎn)的奶中提取就能夠解決,而且還能夠防止血制品污染等諸多問題的產(chǎn)生。

    第三,外源重組蛋白可在乳腺組織中進行正確的修飾和后加工,乳汁中分泌的藥物蛋白生物學活性接近天然產(chǎn)品。

    第四,外源基因可以在轉(zhuǎn)基因動物中穩(wěn)定遺傳,一旦獲得一頭表達某種有價值蛋白的轉(zhuǎn)基因動物個體,就可以通過常規(guī)的動物育種技術(shù)擴繁群體。雖然原代轉(zhuǎn)基因動物的制備技術(shù)較為復雜,費用較高,但一旦獲得具有經(jīng)濟價值的轉(zhuǎn)基因動物,后續(xù)生產(chǎn)費用則比較低廉。比如用哺乳動物細胞培養(yǎng)來生產(chǎn)藥物,成本是800-5000美元/克,以轉(zhuǎn)基因牛奶來生產(chǎn),成本最低可達到其十分之一。

    “因此,對于那些市場需求量很大或生物學活性要求很高的藥物產(chǎn)品,動物乳腺生物反應(yīng)器是首選的生產(chǎn)體系。由于生產(chǎn)成本低、效益高、產(chǎn)量高、穩(wěn)定性好,而且藥物可以進行正確的翻譯后修飾,轉(zhuǎn)基因動物制藥有望成為本世紀最具有高額利潤的新型生物產(chǎn)業(yè)。”曾凡一教授說。

    她介紹,他們的團隊已經(jīng)連續(xù)獲得了轉(zhuǎn)鐵蛋白、血小板生成素、凝血因子IX等轉(zhuǎn)基因牛,這些藥物都可以成為未來“動物藥廠”的“候補”產(chǎn)品。

    主動創(chuàng)新,“滔滔”20年經(jīng)歷了什么?

    20年前,九因子項目的起點——轉(zhuǎn)基因牛“滔滔”誕生,曾轟動世界。“滔滔”牛是我國第一頭攜帶人血清白蛋白基因的轉(zhuǎn)基因試管牛,它的誕生標志著中國在轉(zhuǎn)基因動物領(lǐng)域中取得了重大突破,被評為中國1999 年十大科技進展以及十大基礎(chǔ)研究成果之一, 并名列榜首。

    “滔滔”也引起了世界范圍內(nèi)的轟動。“滔滔”牛首次將外源基因轉(zhuǎn)入大型哺乳類動物獲得成功,為“動物藥廠”打下了堅實的技術(shù)基礎(chǔ)。 上世紀八十年代基因工程技術(shù)開始成熟,“動物藥廠”是科學家產(chǎn)生的一個新靈感。1984年,我國科學家施履吉院士提出“乳腺生物反應(yīng)器制藥”的概念。這個設(shè)想是利用基因工程技術(shù)將特定基因轉(zhuǎn)入動物,讓這個基因針對性地表達在動物分泌的乳汁中,從這些含有特定成分的乳汁中獲得我們所需的藥物。

    山羊胚胎移植手術(shù)成功后,女兒曾凡一教授向曾溢滔院士面授機宜(1998年)。

    “乳腺生物反應(yīng)器制藥”概念被提出后,國內(nèi)外科學家都按照這個思路投入研究。而在國內(nèi),上海交通大學醫(yī)學遺傳研究所最早沿著這一思路開展了大量的基礎(chǔ)研究。

    從“乳腺生物反應(yīng)器制藥”概念的提出到“滔滔”牛的出生,中國科學家的科研創(chuàng)新走在了世界前列?!疤咸稀迸3錾?,曾溢滔院士團隊又用了十多年時間,解決了外源蛋白的表達量、穩(wěn)定性、活性以及轉(zhuǎn)基因動物受孕率、出生率、擴繁等等技術(shù)難題。

    “現(xiàn)在我們繁育的轉(zhuǎn)基因牛,外源基因的整合率在理論上達到了100%,受孕率也提升到了50%,為轉(zhuǎn)基因動物的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。”曾凡一教授介紹。在松江基地,記者見到的轉(zhuǎn)基因奶牛,有二代、三代,它們的奶液中,含有特定的藥物蛋白,可以用于制藥。

    為了盡快完成科研成果的轉(zhuǎn)化,2000年,上海滔滔轉(zhuǎn)基因工程股份有限公司注冊成立。2018年,上海滔滔轉(zhuǎn)基因工程股份有限公司全額投資的上海滔滔生物醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司成立。曾溢滔院士希望將科研和產(chǎn)業(yè)化“無縫連接”,加快科研成果上市的速度。

    80歲的曾溢滔院士,依然定期每周三到松江基地上班,聽取科研人員的工作匯報,與大家討論。然后,他會走到飼養(yǎng)區(qū),去給他的寶貝奶牛們喂草料。如果基地有小牛出生,曾溢滔院士也會趕到松江,看看剛剛出生的牛犢。曾溢滔院士團隊20多年的努力和堅持,終于將要看到成果。

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