DCE-MRI紋理分析鑒別宮頸鱗癌與腺癌及預(yù)測分級的價值

謝元亮，杜丹，謝偉，王翔，江燕萍

子宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，組織學(xué)上主要為鱗狀上皮癌，腺癌僅占15%～20%[1]。一般認(rèn)為，腺癌對放射治療的敏感性較鱗癌差，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。MRI對宮頸癌的診斷和分期具有很高的價值，但常規(guī)掃描序列對評估其組織類型和病理分級的價值有限[3]。紋理分析通過數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)分析，提取腫瘤的紋理特征參數(shù)進(jìn)行客觀、定量分析，能檢測人眼不能識別的腫瘤組織的微觀改變[4]。近年來，基于表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)和動態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrast enhancement，DCE)MRI的紋理分析在腫瘤方面的應(yīng)用研究逐漸增多[5-6]。本研究擬采用全腫瘤容積紋理分析方法回顧性分析宮頸癌動態(tài)增強(qiáng)圖像，探討其在鑒別宮頸鱗癌與腺癌及預(yù)測FIGO分級中的價值。

材料與方法

1.研究對象

將2016年1月-2018年6月在我院住院治療并有完整臨床和病理資料的51例宮頸癌患者納入分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前、新輔助化療和/或放療前2周行MRI檢查；②病理組織學(xué)結(jié)果為新輔助化療或放療前2周內(nèi)獲得；③使用3.0T MR成像儀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸癌FIGO Ⅰa期(4例)；②有活動性出血或陰道有填充物(2例)；③因各種偽影導(dǎo)致圖像質(zhì)量不合格(4例)；④合并子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、直腸癌或膀胱癌(1例)；⑤宮內(nèi)絕育器、妊娠狀態(tài)(1例)。共排除12例，最終納入研究的共39例患者，年齡33～76歲，平均49.3歲。

2.MR成像

使用Philips Achieva TX 3.0T MR成像儀和32通道體部相控陣線圈。受檢者取仰臥位，頭先進(jìn)，雙臂上舉，適度充盈膀胱。掃描序列和參數(shù)如下。①橫軸面和矢狀面高分辨率TSE T2WI：TR 4800 ms，TE 120 ms，視野20 cm×20 cm，矩陣384×256，層厚3 mm，間距0.3 mm，激勵次數(shù)4；②脂肪抑制盆腔橫軸面和冠狀面TSE T2WI：TR 550 ms， TE 3 ms，層厚4 mm，間距0.4 mm，視野350×320；③橫軸面TSE T1WI：TR 550 ms， TE 14 ms，層厚4 mm，間距0.4 mm，視野35 cm×32 cm；④單次激發(fā)SE-EPI序列橫軸面DWI：TR 3800 ms，TE 98 ms，b值取0、600和1000 s/mm2；⑤DCE-MRI：TR 5.08 ms，TE 1.74 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，視野22 cm×20 cm，體素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，激勵次數(shù)1，動態(tài)掃描30層，掃描時間4 min 26 s；⑥延遲掃描采用脂肪抑制T1WI，掃描參數(shù)同平掃T1WI。對比劑為Gd-DTPA，采用雙筒高壓注射器經(jīng)肘靜脈團(tuán)注，劑量0.1 mmol/kg，注射流率3 mL/s，隨后注射20 mL生理鹽水。

3.圖像處理

將MRI數(shù)據(jù)傳至高級工作站，采用DCE-MRI數(shù)據(jù)生成最大強(qiáng)化值(maximum enhancement，ME)和最大強(qiáng)化率(maximum relative enhancement，MRE)mapping灰度圖。

4.紋理分析

將ME和MRE圖以DICOM格式導(dǎo)入基于Matlab程序平臺開發(fā)的Radiomics Tool進(jìn)行紋理特征的提取和分析。結(jié)合T2WI及T1WI增強(qiáng)圖確認(rèn)腫瘤邊界，首先在T2WI上沿腫瘤邊緣逐層手動勾畫ROI，避開未被腫瘤填充的宮頸、宮腔和陰道后穹窿，然后采用ROI映射方法，使得ME和MRE圖上的ROI與T2W圖上的ROI一致。將腫瘤所有層面的ROI累加為一個3D ROI(圖1～2)，計算其在ME和MRE圖上的紋理特征：①一階特征4個，包括方差、偏度、峰度和熵；②灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)參數(shù)4個，包括反差、自相關(guān)、能量和熵；③灰度游程長度矩陣(gray-level run-length matrix,GLRLM)參數(shù)11個，包括短游程優(yōu)勢(short run emphasis,SRE)、長游程優(yōu)勢(long run emphasis,LRE)、灰度級分布(gray-level non-uniformity,GN)、游程分布(run length non-uniformity,RLN)、游程比(run percentage,RP)、低灰度游程優(yōu)勢(low grey-level run emphasis,LGRE)、高灰度游程優(yōu)勢(high grey-level run emphasis,HGRE)、短游程低灰度優(yōu)勢(short run low gray-level emphasis,SRLGE)、短游程高灰度優(yōu)勢(short run high gray-level emphasis,SRHGE)、長游程低灰度優(yōu)勢(long run low gray-level emphasis,LRLGE)和長游程高灰度優(yōu)勢(long run high gray-level emphasis,LRHGE)；④灰度區(qū)域大小矩陣(gray-level size-zone matrix，GLSZM)參數(shù)13個，包括小區(qū)域優(yōu)勢(small area emphasis,SAE)、大區(qū)域優(yōu)勢(large area emphasis,LAE)、灰度級分布(gray-level non-uniformity,GN)、區(qū)域大小分布(zoom size non-uniformity,ZSN)、區(qū)域比(zoon percentage,ZP)、低灰度區(qū)域優(yōu)勢(low grey-level zoon emphasis,LGZE)、高灰度區(qū)域優(yōu)勢(high grey-level zoon emphasis,HGZE)、小區(qū)域低灰度優(yōu)勢(small area low grey-level emphasis,SALGE)、小區(qū)域高灰度優(yōu)勢(small area high grey-level emphasis,SAHGE)、大區(qū)域低灰度優(yōu)勢(large area low grey-level emphasis,LALGE)、大區(qū)域高灰度優(yōu)勢(large area high grey-level emphasis,LAHGE)、灰度方差(gray-level variance,GV)和區(qū)域大小方差(zoon size variance,ZV)。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1.一般資料及影像學(xué)征象的比較

39例宮頸癌患者中鱗癌30例，其中浸潤性鱗癌26例，乳頭狀癌3例，梭形細(xì)胞鱗癌1例；腺癌9例，其中黏液腺癌5例，惡性腺癌2例，腺鱗癌2例。兩組患者的基本臨床特征和影像學(xué)特征及組間比較結(jié)果見表1。

2.鱗癌與腺癌的紋理特征差異

兩組腫瘤在MRE和ME圖像上提取的紋理參數(shù)值及組間比較結(jié)果見表2。宮頸鱗癌的一階統(tǒng)計特征中的偏度、方差和峰度，灰度區(qū)域矩陣中的灰度方差(GV)、小區(qū)域優(yōu)勢(SAE)、低灰度區(qū)域優(yōu)勢(LGZE)和高灰度區(qū)域優(yōu)勢(HGZE)，灰度游程長度矩陣中的短游程高灰度優(yōu)勢(SRHGE)、長游程高灰度優(yōu)勢(LRHGE)和高灰度游程優(yōu)勢(HGRE)以及灰度共生矩陣中的反差(contrast)均顯著性高于宮頸腺癌(P<0.05)；鱗癌的灰度區(qū)域矩陣中的大區(qū)域低灰度優(yōu)勢(LALGE)和小區(qū)域低灰度優(yōu)勢(SALGE)，灰度游程長度矩陣中的低灰度游程優(yōu)勢(LGRE)和長游程低灰度優(yōu)勢(LRLGE)顯著低于宮頸腺癌(P<0.05)。然而，在ME圖提取的紋理特征中，僅鱗癌的峰度高于腺癌(Z=0.036，P<0.05)，其它特征的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 39例宮頸癌臨床和影像學(xué)特征

注：SCC：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原；#鱗癌與腺癌低分化腫瘤組內(nèi)占比的比較(精確概率法)；*兩組中FIGO分級≥Ⅱb腫瘤的組內(nèi)占比的比較(精確概率法)；♀T2W上高信號病灶的組內(nèi)占比的比較(精確概率法)；♂兩組中Ⅰ型強(qiáng)化組內(nèi)占比的比較(精確概率法)。

3.影像紋理特征與腫瘤分級、分化的關(guān)系

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，在ME圖提取的紋理參數(shù)中，共5個紋理特征與腫瘤的FIGO分級間具有相關(guān)性：灰度區(qū)域大小矩陣中的LAHGE(r=0.37，P=0.02)和GN(r=0.386,P=0.015)；灰度游程長度矩陣中的GN(r=0.325，P=0.044)和RLN(r=0.444，P=0.005)；灰度共生矩陣中的自相關(guān)(r=0.467，P=0.003)。在MRE圖紋理參數(shù)中，有5個紋理特征與腫瘤FIGO分級呈正相關(guān)，包括灰度區(qū)域大小矩陣中的LAHGE(r=0.38，P=0.017)、GN(r=0.354，P=0.027)和ZSN(r=0.332，P=0.039)；灰度游程長度矩陣中的GN(r=0.392，P=0.014)和RLN(r=0.361，P=0.024)。在所有ME和MRE圖提取的紋理特征中，僅ME圖上灰度共生矩陣的自相關(guān)(correlation)與腫瘤分化間具有相關(guān)關(guān)系(r=0.383，P=0.016)。

4.ROC曲線分析

對有統(tǒng)計學(xué)差異的紋理特征進(jìn)行ROC曲線分析，預(yù)測宮頸腺癌的曲線下面積(area under curve，AUC)≥0.5的特征有灰度區(qū)域大小矩陣的LALGE、LGZE和SALGE，灰度游程長度矩陣的LGRE和LRLGE，其AUC分別為0.733(95%CI：0.568～0.862)、0.731(95%CI：0.566～0.860)、0.735(95%CI：0.570～0.863)、0.763(95%CI： 0.600～0.884)和0.780(95%CI：0.618～0.896)。對上述特征采用Logistic回歸模型預(yù)測概率，多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測宮頸腺癌的AUC為0.830(95%CI：0.675～0.931)，方程為Y=0.409LRLGE(GLRLMMRE)+0.389LGRE(GLRLMMRE)+0.353SALGE(GLSZMMRE)+0.343LGZE(GLSZMMRE)+0.34LALGE(GLSZMMRE)-1.165。多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測Ⅱb～Ⅲa高級別宮頸癌的AUC為0.737(95%CI：0.572～0.865)，方程為Y= 0.418RLN(GLRLMME)+ 0.366RLN(GLRLMMRE)+0.361GLN(GLSZMMRE)+0.351GLN(GLSZMME)+0.342LAHGE(GLSZMMRE)+0.332RLN (GLRLMMRE)+0.328LAHGE(GLSZMME)-0.224，自相關(guān)(GLCMME)未進(jìn)入方程。自相關(guān)(correlation)預(yù)測低分化腫瘤的AUC為0.705(95%CI：0.537～0.840)。

圖1 52歲，，高分化宮頸鱗癌(FIGO Ⅱa, 無淋巴轉(zhuǎn)移，Ki-67約70%)。對比增強(qiáng)mapping偽彩圖，顯示腫瘤的強(qiáng)化程度較高且不均勻(箭)。a)ME圖；b)MRE圖。 圖2 62歲，中分化宮頸腺癌(FIGO Ⅱa，伴有淋巴轉(zhuǎn)移，Ki-67約60%)。對比增強(qiáng)mapping偽彩圖，顯示腫瘤的強(qiáng)化程度較低且不均勻(箭)。a)ME圖；b)MRE圖。

表2 兩組腫瘤在ME和MRE圖像上紋理特征的比較

討 論

為了更清晰地顯示子宮病變及其浸潤范圍，常規(guī)MR成像常采用T1W、T2W、DWI、DCE-MRI或/和MRS等多個序列進(jìn)行聯(lián)合掃描[7]。DCE-MRI采用藥代動力學(xué)模型進(jìn)行定量分析組織的供血，與常規(guī)高分辨T2WI和DWI相結(jié)合的多模態(tài)MRI能顯著提高對宮頸腫瘤臨床分期預(yù)測的準(zhǔn)確性[8]。本研究中采用放射組學(xué)的方法，顯示出DCE-MRI紋理特征對鑒別宮頸鱗癌與腺癌的AUC達(dá)0.830，預(yù)測Ⅱb～Ⅲa高級別宮頸癌和低分化腫瘤的AUC分別0.737和0.705，具有一定的診斷價值。

惡性腫瘤的生物學(xué)異質(zhì)性與影像紋理異質(zhì)性有一定的相關(guān)性?；诖?，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的CT或MRI紋理特征可用于評估腫瘤的異質(zhì)性[9-10]。在本研究中，ME圖提取的紋理特征中鱗癌的峰度高于腺癌，而其它紋理特征的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，確切機(jī)制尚不清楚。在本研究納入病例中，鱗癌的最大強(qiáng)化程度顯著高于腺癌，這一參數(shù)的測量過程中我們選區(qū)的ROI為腫瘤的最大強(qiáng)化區(qū)域而非整個腫瘤體積。在整個腫瘤內(nèi)，由于異質(zhì)性，腫瘤強(qiáng)化較不均勻；而且，鱗癌的邊緣部分血供更加豐富，組織滲透性更高，表現(xiàn)為強(qiáng)化更明顯和容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)升高[11-12]。其次，不同圖像模式的紋理特征的預(yù)測效能是否存在差異尚未見文獻(xiàn)報道，但總體而言，在鑒別宮頸鱗癌與腺癌的紋理分析中MRE優(yōu)于ME。MRE指標(biāo)反映血管內(nèi)的對比劑及進(jìn)入組織間隙的對比劑之間達(dá)到平衡時的病灶相對強(qiáng)化程度，與腫瘤血流灌注及血管通透性有關(guān)；ME則是病灶早期的強(qiáng)化程度，反映的是當(dāng)血管內(nèi)對比劑填充達(dá)高峰時病灶的強(qiáng)化程度，與腫瘤的微血管密度密切相關(guān)[13]?；贒CE-MRI和ADC圖的一階紋理特征有助于評價腫瘤的異質(zhì)性，進(jìn)而指導(dǎo)腫瘤的個體化治療[14]。曹崑等[15]報道采用早期增強(qiáng)MRI紋理特征可以幫助提高判斷乳腺癌新輔助化療病理改變。而聯(lián)合ADC紋理分析有助于分析乳腺癌的分子分型[16]。因此，我們認(rèn)為基于DCE-MRI的多階紋理分析對宮頸癌病理組織學(xué)異質(zhì)性的評價具有潛在價值。

腫瘤的分級、分化與治療效果和預(yù)后關(guān)系密切。本組研究結(jié)果顯示，在ME和MRE圖提取的紋理特征中， 灰度區(qū)域大小矩陣的LAHGE、GN和灰度游程長度矩陣的GN、RLN與宮頸癌的FIGO分級正相關(guān)，上述結(jié)果與一項18F-FDG PET影像組學(xué)研究的結(jié)論相似[17]。LAHGE、GN和RLN描述的是病灶局部的明暗程度和復(fù)雜程度，反映像素間的紋理異質(zhì)性。本研究未將高于Ⅲb期宮頸癌的患者納入，主要是因為腫瘤侵犯盆壁及鄰近器官后，腫瘤和受累器官的組織成分和血供改變將影響腫瘤本身的異質(zhì)性。此外，ME圖的灰度共生矩陣中的自相關(guān)與腫瘤分化有一定的相關(guān)性，同樣反映了低分化腫瘤在MRI強(qiáng)化圖像上的異質(zhì)性大，自相關(guān)則增大。與Becker等[18]報道的ADC紋理分析能鑒別腫瘤分化的結(jié)論不同，本研究中除ME圖的峰度外，其它的一階和二階紋理特征以及基于MRE圖的一階和二階紋理特征對評估腫瘤的分化程度無明顯價值，推測其原因是兩者的圖像來源不同，ADC主要反映細(xì)胞的密集和排列，而ME和MRE還反映腫瘤的血流信息。

本研究存在以下不足：首先，樣本量偏小，尤其是腺癌的樣本量較小，需要后期擴(kuò)大樣本改善模型的測試效能；其次，勾畫ROI仍依賴于人工的方法，而對腫瘤的邊緣和輪廓的界定受到評估者經(jīng)驗的影響；此外，本研究為回顧性分析，需在未來施加內(nèi)外部驗證下采用機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行前瞻性研究。

綜上所述，基于DCE-MRI的紋理分析技術(shù)對宮頸癌術(shù)前組織病理學(xué)分型、FIGO分級的預(yù)測有一定價值,有助于指導(dǎo)臨床制訂準(zhǔn)確的治療方案。