中醫(yī)藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病的系統(tǒng)評價*

胡海殷，季昭臣，王虎城，張立雙，張俊華，鄭文科，王 輝

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

人乳頭瘤病毒（HPV）是乳頭瘤空泡病毒A屬，是一種球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，導(dǎo)致非生殖器癌癥（包括宮頸癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌和肛門癌）、口咽喉癌和生殖器疣。目前已有13種HPV基因型被證實(shí)引起子宮頸癌，其中50%～66%是由16型和18型引起的[1]。雖然《2015年美國宮頸癌篩查過渡期臨床指南》推薦25歲及以上的人群進(jìn)行宮頸高危型（HR）-HPV初篩，HPV陰性者進(jìn)行常規(guī)篩查，HPV陽性者，進(jìn)行HPV分型檢測，但每年仍有超過13 000名婦女被診斷出宮頸癌，近4 000人死于該病[1-2]。

目前國際上預(yù)防該病的方法以接種疫苗為主，美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)3種有效預(yù)防人乳頭瘤病毒感染的疫苗，分別包括2、4或9價HPV血清型，推薦11～12歲的男女學(xué)生接種；該類疫苗的效果受年齡影響較明顯，26歲及以上人群使用，其預(yù)防效果有限[3]。由于疫苗價格高，接種程序繁瑣，國內(nèi)供應(yīng)量少，不良反應(yīng)尚不明確等原因，該類疫苗尚未在國內(nèi)得到普及。目前，國內(nèi)治療該類疾病仍以二吲哚甲烷、咪喹莫特、干擾素、中藥栓劑為主，用藥方法包括口服、病灶周圍注射、患處涂抹等[4]。

中醫(yī)藥在婦科疾病治療方面頗具特色，本研究旨在全面收集現(xiàn)有中醫(yī)藥治療宮頸HR-HPV感染性疾病的隨機(jī)對照試驗(yàn)，系統(tǒng)評價中醫(yī)藥治療該類疾病的有效性及安全性，為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），發(fā)表語種中文、英文。2）試驗(yàn)對象：納入受試者被明確診斷為宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的研究。3）干預(yù)措施：治療組采用單純中醫(yī)藥治療，包括湯劑、栓劑、凝膠、洗劑、膠囊等；對照組采用西醫(yī)常規(guī)療法、空白對照、安慰劑對照等。4）結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)：HR-HPV病毒轉(zhuǎn)陰率（美國FDA批準(zhǔn)的雜交捕獲二代技術(shù)HC2治愈：治療后HC2≤1.0為陰性；有效：治療后HC2改善33%以上，但未轉(zhuǎn)陰；無效：治療后HC2改善33%以下，為陽性[5]。次要指標(biāo)：HR-HPV病毒治療總有效率：總有效率=（治愈+有效）/（治愈+有效+無效）×100%。宮頸炎癥狀改善積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，痊愈：癥狀、體征積分比≥90%；顯效：70%≤癥狀、體征積分比＜90%；有效：30%≤癥狀、體征積分比＜70%；無效：癥狀、體征積分比＜30%。積分比（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。兩者包含其中一項(xiàng)即可納入。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的研究；非隨機(jī)對照試驗(yàn)；患者未明確診斷為HR-HPV病毒感染的研究。2）干預(yù)措施為復(fù)雜干預(yù)（含2種及以上不同類型干預(yù)措施）的研究；干預(yù)措施與對照措施均為中醫(yī)藥的研究。3）未報告主要結(jié)局指標(biāo)（僅報告次要結(jié)局指標(biāo)）的研究。4）HR-HPV感染合并其他疾病的研究。5）當(dāng)檢索得到多篇采用同一干預(yù)及對照措施的研究時，僅納入1篇質(zhì)量相對較高的研究（方法學(xué)應(yīng)用較合理、基線較完整、可能的異質(zhì)性來源較少、研究樣本量較大）作為本次研究的證據(jù)來源。

1.2 檢索策略 英文文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞包括“Human papillomavirus”“HPV”“HR-HPV”以及“Traditional Chinese Medicine”等，檢索 PubMed和 Cochrane library，檢索起止時間為建庫至2018年9月。

中文文獻(xiàn)檢索以“宮頸人乳頭瘤病毒”“宮頸HPV”“宮頸HR-HPV”以及“宮頸高危型人乳頭瘤病毒”等為關(guān)鍵詞，進(jìn)行主題檢索。檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和Sinomed數(shù)據(jù)庫，檢索起止時間為建庫至2018年9月。中文文獻(xiàn)檢索以CNKI為例，檢索式如下：

SU=（“宮頸人乳頭瘤病毒”+“宮頸 HPV”+“宮頸高危型人乳頭瘤病毒”+“宮頸HR-HPV”）AND FT=“隨機(jī)”AND FT=“臨床”

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取 兩名研究者（胡海殷、季昭臣）獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。首先，閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，獲取并閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。為保證文獻(xiàn)篩選的一致性，對篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對，如有分歧通過討論或咨詢第三方解決。

采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)基本信息（標(biāo)題、作者、年份）；研究基本信息（研究例數(shù)、年齡、病程、干預(yù)及對照措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、安全性指標(biāo)）等。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.3推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的質(zhì)量，根據(jù)隨機(jī)方法、分配隱藏、受試者盲法、結(jié)果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等7個方面評價研究質(zhì)量。方法運(yùn)用正確為低風(fēng)險（Low risk），方法運(yùn)用描述不清楚為不明風(fēng)險（Unclear risk），方法運(yùn)用不正確為高風(fēng)險（High risk）。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Revman5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險度（RR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），兩者均計(jì)算95%可信區(qū)間（95%CI）。合并統(tǒng)計(jì)量之前采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，并結(jié)合I2值估計(jì)異質(zhì)性的大小，當(dāng)P>0.1且I2＜50%時認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；當(dāng)P≤0.1或I2≥50%時認(rèn)為異質(zhì)性較大，則首先查找異質(zhì)性來源；若臨床異質(zhì)性無法解釋，根據(jù)對照組干預(yù)措施不同進(jìn)行亞組分析；若仍不能消除異質(zhì)性，則對該亞組進(jìn)行描述性分析。由于干預(yù)措施不同，為使研究結(jié)果盡可能客觀呈現(xiàn)，故在定量分析同時補(bǔ)充定性分析結(jié)果。納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇時，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。應(yīng)用“書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)”（BICOMB 2）對納入中醫(yī)藥的方藥信息進(jìn)行頻次分析，生成共現(xiàn)矩陣，識別高頻藥對。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息 初步檢索得到中文文獻(xiàn)3 001篇，英文文獻(xiàn)14篇，共3 015篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入14個RCT[6-19]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其中最早發(fā)表于2012年，最晚發(fā)表于2018年。14個研究共納入1 394例高危型人乳頭瘤病毒感染患者，其中試驗(yàn)組710例，對照組684例。干預(yù)措施均為“中醫(yī)藥”VS“空白對照、安慰劑、西藥”，其中治療組藥物包括：保婦康栓、宮頸炎康栓、派特靈、疣毒凈膠囊、止帶片、紫柏凝膠外治方、復(fù)方沙棘籽油栓、疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜、中藥抗病毒制劑、中藥宮炎消制劑、清熱解毒方、消毒散；安慰劑包括：清水清洗、生理鹽水清洗；西藥包括：泛昔洛韋片、芙露飲、重組人干擾素a2b凝膠、干擾素a2b栓、重組人干擾素a2b栓陰道泡騰片、α-干擾素。納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Documentscreening process

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價 隨機(jī)方法：3個研究[12，16，18]報告并使用了正確的隨機(jī)方法，評為 Low risk，其余11個研究僅提及“隨機(jī)”但并未描述具體方法，評為Unclear risk；分配隱藏：14個研究均未提分配隱藏，評為Unclear risk；受試者盲法：1個研究[19]使用盲法，評為Low risk，7個研究[12-18]因兩組患者均用藥，評價為Unclear risk，6個研究[6-11]因?qū)φ战M不采取任何治療，評價為High risk；結(jié)果評價盲法：14個研究均報告了客觀結(jié)局指標(biāo)，評價為Low risk；結(jié)果數(shù)據(jù)完整性：14個研究病例數(shù)據(jù)均完整，評為Low risk；選擇性報告：因無法獲取14個RCT的注冊方案，考慮以文章方法學(xué)部分與結(jié)果部分進(jìn)行對應(yīng)查看，14個研究均進(jìn)行了完整報告，評為Low risk；其他偏倚：因納入研究的報告不清，無法判斷其他偏倚來源，評為Unclear risk，見表2。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 主要指標(biāo)——轉(zhuǎn)陰率14個研究[6-19]報告了HR-HPV病毒的轉(zhuǎn)陰率，考慮到干預(yù)措施不同可能會增加異質(zhì)性，故以不同對照措施為據(jù)，分3個亞組進(jìn)行分析，其中6個研究[6-11]為中醫(yī)藥VS空白對照類，2個研究[12-13]為中醫(yī)藥VS安慰劑類，6個研究[14-19]為中醫(yī)藥VS西藥類。合計(jì)樣本量為1 394例，治療組710例，對照組684例。

2.3.1.1 中醫(yī)藥VS空白對照 該亞組包括了“保婦康栓、宮頸炎康栓、派特靈、疣毒凈膠囊、中藥止帶片、紫柏凝膠外治方”6種干預(yù)措施，Meta分析結(jié)果顯示：（P=0.16，I2=36%）中醫(yī)藥在提高HR-HPV轉(zhuǎn)陰率方面具有明顯療效[RR=2.63，95%CI（1.96，3.52），P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖 2。由于納入干預(yù)措施不一，故對其進(jìn)行補(bǔ)充描述性分析，保婦康栓[6]、宮頸炎康栓[7]、派特靈[8]、紫柏凝膠外治方[11]VS空白對照組，結(jié)果顯示：保婦康栓[6][RR=3.45，95%CI（1.79，6.65）]、宮頸炎康栓[7][RR=2.89，95%CI（1.45，5.74）]、派 特 靈[8][RR=6.50，95%CI（1.57，26.96）]、紫柏凝膠外治方[11][RR=3.75，95%CI（1.17，12.00）]組的轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于空白對照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且原始研究顯示派特靈[8]組和紫柏凝膠外治方[11]組可使HPV-DNA負(fù)載量明顯下降；中藥止帶片[10]、疣毒凈膠囊[9]VS空白對照組，結(jié)果顯示：中藥止帶片[10][RR=1.80，95%CI（0.88，3.71）]組、疣毒凈膠囊[9][RR=1.60，95%CI（0.99，2.58）]組的轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于空白對照組，但組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic information for inclusion in the study

表2 偏倚風(fēng)險評估表Tab.2 Bias risk assessment

2.3.1.2 中醫(yī)藥VS安慰劑 該亞組包括“復(fù)方沙棘籽油栓、疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜”兩種干預(yù)措施，Meta分析結(jié)果顯示：P=0.05，I2=74%，異質(zhì)性大，推測異質(zhì)性來源可能是兩個研究的樣本量差距較大，故對其進(jìn)行描述性分析，劉海杰等[12]使用復(fù)方沙棘籽油栓VS安慰劑治療，結(jié)果顯示復(fù)方沙棘籽油栓組轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于安慰劑組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），肖靜等[13]使用疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜VS安慰劑治療，結(jié)果顯示疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜組轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于安慰劑組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且兩者治療后檢測轉(zhuǎn)陰率均在50%以上。

圖2 中醫(yī)藥VS空白對照治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病的轉(zhuǎn)陰率森林圖Fig.2 Forest plotofnegative rate of Chinesemedicine VS control treatmentof high-risk human papillomavirus infectiousdisease

2.3.1.3 中藥VS西藥 該亞組包括“中藥抗病毒制劑、保婦康栓、復(fù)方沙棘籽油栓、中藥宮炎消制劑、清熱解毒方、消毒散”6種干預(yù)措施，Meta分析結(jié)果顯示：（P=0.70，I2=0%）中醫(yī)藥在提高HR-HPV轉(zhuǎn)陰率方面療效優(yōu)于西藥[RR=1.34，95%CI（1.09，1.64），P=0.005]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。由于納入干預(yù)措施不一，故對其進(jìn)行補(bǔ)充描述性分析，清熱解毒方[18]VS西藥，結(jié)果顯示：清熱解毒方[18][RR=1.62，95%CI（1.06，2.49）]組的轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于西藥組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而中藥抗病毒制劑[14]、保婦康栓[15]、復(fù)方沙棘籽油栓[16]、中藥宮炎消制劑[17]、消毒散[19]VS西藥，結(jié)果顯示：中藥抗病毒制劑組[14][RR=1.83，95%CI（0.78，4.32）]、保婦康栓組[15][RR=1.27，95%CI（0.84，1.92）]、復(fù)方沙棘籽油栓組[16][RR=1.52，95%CI（0.85，2.71）]、中藥宮炎消制劑組[17][RR=1.11，95%CI（0.66，1.88）]、消毒散組[19][RR=1.06，95%CI（0.66，1.69）]的轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于西藥組，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但原始研究顯示均可不同程度降低HPV-DNA負(fù)載量。

綜上所述，中藥“保婦康栓、宮頸炎康栓、派特靈、紫柏凝膠外治方、清熱解毒方、復(fù)方沙棘籽油栓、疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜”對HR-HPV感染性疾病治療后轉(zhuǎn)陰率的提升有一定的療效，且“清熱解毒方”在促進(jìn)HR-HPV感染性疾病的轉(zhuǎn)陰率方面優(yōu)于西藥。

2.3.2 HR-HPV病毒治療總有效率 11個研究[8，10-19]報告了中醫(yī)藥治療HR-HPV感染的總有效率，考慮到干預(yù)措施不同可能會增加異質(zhì)性，故以不同對照措施為據(jù)，分3個亞組進(jìn)行分析，其中3個研究[8，10-11]為中醫(yī)藥 VS 空白對照類，2 個研究[12-13]為中醫(yī)藥VS安慰劑類，6個研究[14-19]為中醫(yī)藥VS西藥類。合計(jì)樣本量為1 027例，治療組520例，對照組507例。

2.3.2.1 中醫(yī)藥VS空白對照 該亞組包括“紫柏凝膠外治方、派特靈、中藥止帶片”3種干預(yù)措施，Meta分析結(jié)果顯示：（P=0.06，I2=64%），異質(zhì)性較高，推測異質(zhì)性來源可能是中醫(yī)藥各組方用藥之間的差異較大，故對其進(jìn)行描述性分析，嚴(yán)杏[10]使用中藥止帶片VS空白對照治療，結(jié)果顯示中藥止帶片組總有效率優(yōu)于空白對照，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；洪波[8]使用派特靈VS空白對照治療，結(jié)果顯示派特靈組總有效率優(yōu)于空白對照，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；馬秀麗等[11]使用紫柏凝膠外治方VS空白對照治療，結(jié)果顯示紫柏凝膠外治方組總有效率優(yōu)于空白對照，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖3 中醫(yī)藥VS西藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病的轉(zhuǎn)陰率森林圖Fig.3 Forestplotofnegative rate of Chinesemedicine VSwesternmedicine treatmentofhigh-risk human papillomavirus infectiousdisease

圖4 中醫(yī)藥VS安慰劑照治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病的總有效率森林圖Fig.4 Forest plotof totalefficiency of Chinesemedicine VSplacebo treatmentof high-risk human papillomavirus infectiousdisease

2.3.2.2 中醫(yī)藥VS安慰劑 該亞組包括“復(fù)方沙棘籽油栓和疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜”兩種干預(yù)措施，Meta分析結(jié)果顯示：（P=0.57，I2=0%）中醫(yī)藥在提高HR-HPV病毒治療總有效率方面 [RR=1.29，95%CI（1.12，1.49），P=0.000 4]優(yōu)于安慰劑，見圖 4；由于納入干預(yù)措施不一，故對其進(jìn)行補(bǔ)充描述性分析，復(fù)方沙棘籽油栓[12]VS安慰劑，結(jié)果顯示：復(fù)方沙棘籽油栓組[12][RR=1.27，95%CI（1.07，1.51）]的總有效率優(yōu)于安慰劑組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜[13]VS安慰劑，結(jié)果顯示：疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜組[13][RR=1.38，95%CI（1.08，1.76）]的總有效率優(yōu)于安慰劑組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且復(fù)方沙棘籽油栓組和疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜組兩組[12-13]的HR-HPV病毒治療總有效率均在80%以上。

2.3.2.3 中醫(yī)藥VS西藥 該亞組包括“中藥抗病毒制劑、保婦康栓、復(fù)方沙棘籽油栓、中藥宮炎消制劑、清熱解毒方、消毒散”6種干預(yù)措施，Meta分析結(jié)果顯示：（P=0.97，I2=0%）中醫(yī)藥在提高HR-HPV病毒治療總有效率方面[RR=1.22，95%CI（1.12，1.34），P＜0.000 01]優(yōu)于西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。由于納入干預(yù)措施不一，故對其進(jìn)行補(bǔ)充描述性分析，清熱解毒方[18]、中藥宮炎消制劑[17]、保婦康栓[15]、中藥抗病毒制劑[14]VS西藥，結(jié)果顯示：清熱解毒方組[18][RR=1.26，95%CI（1.04，1.54）]、中藥宮炎消制劑組[17][RR=1.20，95%CI（1.01，1.42）]、保婦康栓組[15][RR=1.20，95%CI（1.01，1.42）]、中藥抗病毒制劑組[14][RR=1.37，95%CI（1.01，1.86）]的 HR-HPV 病毒治療總有效率均在80%以上，優(yōu)于西藥組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。復(fù)方沙棘籽油栓[16]、消毒散[19]VS西藥，結(jié)果顯示：復(fù)方沙棘籽油栓組[16][RR=1.14，95%CI（0.80，1.64）]、消毒散組[19][RR=1.20，95%CI（0.98，1.48）]的 HR-HPV 病毒治療總有效率優(yōu)于西藥組，但組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，中藥“紫柏凝膠外治方、派特靈、中藥止帶片、復(fù)方沙棘籽油栓和疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜、清熱解毒方、中藥宮炎消制劑、保婦康栓、中藥抗病毒制劑”對HR-HPV感染性疾病有一定的療效，且“中藥抗病毒制劑、保婦康栓、中藥宮炎消制劑、清熱解毒方”療效優(yōu)于西藥。

2.3.3 宮頸炎癥狀改善積分 5 個研究[6，11，15，17，19]報告了中醫(yī)藥治療HR-HPV感染的宮頸炎癥狀改善積分，考慮到干預(yù)措施不同可能會增加異質(zhì)性，故以不同對照措施類型為據(jù)進(jìn)行亞組分析，其中2個研究[6，11]為中醫(yī)藥 VS 空白對照類，3 個研究[15，17，19]為中醫(yī)藥VS西藥類。合計(jì)樣本量為504例，治療組255例，對照組249例。

2.3.3.1 中醫(yī)藥VS空白對照 該亞組包括“紫柏凝膠外治方、保婦康栓”兩種干預(yù)措施，Meta分析結(jié)果顯示：（P=0.02，I2=81%），異質(zhì)性較高，推測異質(zhì)性來源可能是兩個研究的樣本量差距較大，故對其進(jìn)行描述性分析，馮澤旻[6]使用保婦康栓VS空白對照治療，結(jié)果顯示保婦康栓組的宮頸炎改善率優(yōu)于空白對照，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；馬秀麗等[11]使用紫柏凝膠外治方VS空白對照治療，結(jié)果顯示紫柏凝膠外治方組的宮頸炎改善率優(yōu)于空白對照，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩者[6，11]的宮頸炎改善有效率均在85%以上。

圖5 中醫(yī)藥VS西藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病的總有效率森林圖Fig.5 Forestplotof totalefficiency of Chinesemedicine VSwesternmedicine treatmentofhigh-risk human papillomavirus infectiousdisease

2.3.3.2 中醫(yī)藥VS西藥 該亞組包括“保婦康栓、中藥宮炎消制劑、消毒散”3種干預(yù)措施，Meta分析結(jié)果顯示：（P=0.47，I2=0%）中醫(yī)藥對HR-HPV感染宮頸炎改善療效[RR=1.27，95%CI（1.15，1.39），P＜0.000 01]優(yōu)于西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。由于納入干預(yù)措施不一，故對其進(jìn)行補(bǔ)充描述性分析，消毒散[19]、中藥宮炎消制劑[17]、保婦康栓[15]VS西藥，結(jié)果顯示：消毒散組[19][RR=1.44，95%CI（1.11，1.87）]、中藥宮炎消制劑組[17][RR=1.22，95%CI（1.08，1.38）]、保婦康栓組[15][RR=1.21，95%CI（1.04，1.42）]的宮頸炎改善有效率均在90%以上，優(yōu)于西藥組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，中藥“紫柏凝膠外治方、消毒散、中藥宮炎消制劑、保婦康栓”對HR-HPV感染宮頸炎有明顯療效，且療效優(yōu)于西藥。

2.4 發(fā)表偏倚 基于中醫(yī)藥治療HR-HPV感染的轉(zhuǎn)陰率漏斗圖顯示，納入的研究多集中于漏斗圖中上部，但不對稱，說明可能存在發(fā)表偏倚，見圖7。

2.5 安全性評價 納入的研究中僅4個研究對安全性進(jìn)行了報告。其中2個研究報告“無不良反應(yīng)”；柴洪佳[15]報告保婦康栓及其對照組在治療期間均有部分患者局部出現(xiàn)刺痛、腫脹、潮紅以及輕度糜爛現(xiàn)象；冉雪夢等[18]報告對照組在治療期間出現(xiàn)2例表現(xiàn)為陰道瘙癢的不良事件。

2.6 納入中醫(yī)藥干預(yù)措施組方配伍分析 納入研究中共計(jì)12種中醫(yī)藥干預(yù)措施，包括4種中成藥和8種自制劑，共涉及42味中藥，其中用藥頻次≥3的中藥共11味，累計(jì)占比56.96%，分別是黃柏（7次）、苦參（6次）、莪術(shù)（5次）、冰片（5次）、紫草（4次）、虎杖（3次）、白術(shù)（3次）、板藍(lán)根（3次）、薏苡仁（3次）、大青葉（3次）、黃芪（3次）；出現(xiàn)頻次≥3的藥對共11個，分別是黃柏—苦參（4次）、黃柏—莪術(shù)（3次）、苦參—冰片（3次）、莪術(shù)—冰片（3次）、紫草—黃柏（3次）、莪術(shù)—紫草（3次）、虎杖—紫草（3次）、紫草—板藍(lán)根（3次）、虎杖—板藍(lán)根（3次）、大青葉—黃柏（3次）、大青葉—苦參（3次）。各中醫(yī)藥干預(yù)措施主要成分及用法，見表3。

圖6 中醫(yī)藥VS西藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病的宮頸炎改善情況森林圖Fig.6 Forestplotof cervicitis im provementof Chinesemedicine VSwesternmedicine treatmentof high-risk human papillomavirus infectious disease

圖7 中醫(yī)藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病轉(zhuǎn)陰率漏斗圖分析Fig.7 Funnelchartofnegative rate of Chinesemedicine treatmentof high-risk human papillomavirus infectious disease

3 討論

HPV感染屬于中醫(yī)“帶下病”范疇，主要致病因素為“濕”邪，多由房事不潔導(dǎo)致濕熱瘀毒內(nèi)蘊(yùn)胞宮，或房勞多產(chǎn)、七情內(nèi)傷、飲食不調(diào)、臟腑功能失衡所致，治療方法包括多種中醫(yī)藥經(jīng)方及自擬方、復(fù)方中成藥外治、內(nèi)外合治以及中藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法治療[20]。HPV疫苗是目前HPV感染的一級預(yù)防手段，但世界各國對其認(rèn)識局限，尤其是一些欠發(fā)達(dá)國家仍未開展HPV疫苗引進(jìn)計(jì)劃[21]。目前研究表明，各類HPV疫苗均有不同程度的局部或全身不良反應(yīng)報告，尤以9價疫苗居多，且世界衛(wèi)生組織（WHO）建議HPV疫苗在未暴露于HPV相關(guān)病毒的情況下接種效果最佳，且接種后仍需定期進(jìn)行宮頸篩查[22]。因此，HPV疫苗在性價比及安全性方面欠缺明顯優(yōu)勢，而中醫(yī)藥對治療HPV感染性疾病具有獨(dú)到之處，強(qiáng)調(diào)整體觀念，在祛邪解毒的同時提高機(jī)體免疫力，創(chuàng)傷少，毒副反應(yīng)低[23]。本次研究納入的12種中藥均以清熱解毒燥濕為主，與HPV感染的病因病機(jī)相符合，體現(xiàn)了中醫(yī)治病求本、辨證施治的特色。

表3 治療組中藥主要成分Tab.3 Main componentof traditionalChinesemedicine in treatmentgroup

本次研究共納入14個RCT研究，1 394例患者。Meta分析結(jié)果顯示：12種中藥在治療宮頸HRHPV感染性疾病方面均有療效，其中“保婦康栓、紫柏凝膠外治方”在轉(zhuǎn)陰率、總有效率及宮頸炎癥狀改善3個方面有一定療效；“派特靈、清熱解毒方”在轉(zhuǎn)陰率、總有效率兩個方面有一定療效；“中藥宮炎消制劑”在總有效率、宮頸炎癥狀改善兩個方面有一定療效；“宮頸炎康栓”在轉(zhuǎn)陰率方面有一定療效；“中藥止帶片、復(fù)方沙棘籽油栓、疣毒凈外洗液+點(diǎn)涂霜、中藥抗病毒制劑”在總有效率方面有一定療效；“消毒散”在HR-HPV感染宮頸炎癥狀改善方面有一定療效，而“疣毒凈膠囊”療效相對不明顯。12種中藥治療宮頸HR-HPV感染性疾病，其中外用中藥為9種，內(nèi)服中藥為3種，說明中醫(yī)藥治療宮頸HR-HPV感染性疾病以外用藥物居多。

由于本研究納入的中醫(yī)藥干預(yù)措施以自制劑居多，為向臨床提供更多用藥參考，故對各中醫(yī)藥干預(yù)措施組方配伍進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：高頻中藥以黃柏、苦參、莪術(shù)、冰片、紫草、虎杖、白術(shù)、板藍(lán)根、薏苡仁、大青葉、黃芪為主；功效上以清熱、解毒、燥濕、涼血、退黃、利水、補(bǔ)氣和破血消癥為主；常用藥對有黃柏—苦參、黃柏—莪術(shù)、苦參—冰片、莪術(shù)—冰片、紫草—黃柏、莪術(shù)—紫草、虎杖—紫草、紫草—板藍(lán)根、虎杖—板藍(lán)根、大青葉—黃柏、大青葉—苦參。綜上，中醫(yī)藥治療宮頸HR-HPV感染性疾病的配伍多以清熱藥為主，兼燥濕、解毒、涼血之效，并適當(dāng)配伍利濕藥、破血消癥藥及補(bǔ)氣藥等對癥施治，臨床上治療宮頸HR-HPV感染性疾病可將此類高頻中藥及藥對作為組方參考。

本系統(tǒng)評價存在一定的局限性：1）納入研究質(zhì)量不高，所納入的14篇文獻(xiàn)，僅3篇報告了具體的隨機(jī)方法，1篇對使用了受試者盲法，存在偏倚的可能性。2）個別納入研究的基本信息報告不清，如患者病程等基線資料。3）納入研究的臨床異質(zhì)性明顯，其原因可能是納入研究的樣本量差距較大或納入研究的干預(yù)措施為多種不同的中藥，療程不一致，使得療效不一。4）納入研究中僅4個研究報告了不良反應(yīng)，使得用藥安全性有待驗(yàn)證。因此，今后開展研究應(yīng)多注重“隨機(jī)方法”、“盲法”的正確使用，以及應(yīng)注重不良反應(yīng)的觀察及報告，從而提高中醫(yī)藥研究結(jié)果的可靠性及安全性。

綜上，中醫(yī)藥在治療宮頸HR-HPV感染性疾病方面具有一定的療效，在考慮到西醫(yī)療法的療效、耐藥性、患者耐受程度以及經(jīng)濟(jì)條件等因素的限制時，可遵循中醫(yī)辨證論治原則應(yīng)用中藥進(jìn)行治療。