病毒合劑聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒的臨床觀察

王亞昆

（天津市兒童醫(yī)院，天津 300134）

流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）對(duì)全球人類的發(fā)病率和病死率有重大影響，世界衛(wèi)生組織估計(jì)每年約有10億人被感染，多達(dá)50萬(wàn)人死于流感[1]，流感病毒由于抗原漂移（以血凝素和神經(jīng)氨酸酶蛋白的點(diǎn)突變?yōu)樘卣鳎┖涂乖D(zhuǎn)移（由于人畜共患病病毒和人類病毒之間的基因重組導(dǎo)致的重大轉(zhuǎn)移）而不斷進(jìn)化[1]，雖然疫苗接種是預(yù)防流感的基石，但疫苗接種率往往不理想，而且鑒于流感病毒不斷發(fā)展，目前的疫苗可能并非100%有效[2]。因此在大流行性感染的早期階段，當(dāng)對(duì)抗大流行性病毒株的疫苗仍然不可用時(shí)，抗病毒藥物對(duì)于治療流感十分重要。從20世紀(jì)80年代到21世紀(jì)初，由于發(fā)現(xiàn)表面糖蛋白神經(jīng)氨酸酶（NA）在流感病毒復(fù)制中的關(guān)鍵作用，以及其對(duì)NA晶體結(jié)構(gòu)的識(shí)別能力，導(dǎo)致靶向性NA抑制劑（NAI）如奧司他韋、帕拉米韋和扎那米韋的發(fā)展[2-5]。磷酸奧司他韋（達(dá)菲）是首個(gè)口服有效的特異性流感病毒NA抑制劑，而中成藥的使用尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本研究中達(dá)菲聯(lián)合病毒合劑治療流感獲得了良好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取本院自2018年12月—2019年3月門急診或住院治療確診為流感甲型流感病毒感染的患兒60例作為研究對(duì)象，所有患兒均詳細(xì)詢問(wèn)病史、體格檢查、血常規(guī)+鏡檢+C反應(yīng)蛋白（CRP）+降鈣素原（PCT）、咽拭子甲型流感病毒核酸檢測(cè)[逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）法]，門急診血常規(guī)及咽拭子均在2 h內(nèi)出具化驗(yàn)結(jié)果，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《流行性感冒診斷和治療指南（2011年版）》[6]。本研究所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）具有流感樣表現(xiàn)的學(xué)齡前期患兒，咽拭子甲型流感病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性（RT-PCR 法）。2）起病 48 h內(nèi)，體溫＞39.0°C，血常規(guī)白細(xì)胞不高或減低。3）無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）已使用其他抗病毒藥物。2）合并細(xì)菌感染。3）已知對(duì)本研究所用中藥成分或西藥過(guò)敏者。4）符合《流行性感冒診斷和治療指南（2011年版）》中有關(guān)重癥流感診斷標(biāo)準(zhǔn)者。5）免疫缺陷或近3月內(nèi)服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素患兒。6）合并下氣道感染。

1.3 分組和治療方案 本研究總共納入病例73例，全部病例均符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組及治療組（治療組37例，對(duì)照組36例），剔除資料不全者6例、脫落7例，最終納入60例（治療組30例，對(duì)照組30例）。對(duì)照組中男13例，女17例，年齡 15～76 個(gè)月，平均年齡（40.77±17.07）個(gè)月，血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)（6.67±1.41）×109/L。治療組中男14例，女16例，年齡 16～74月，平均年齡（39.9±16.98）個(gè)月，白細(xì)胞總數(shù)（6.35±1.56）×109/L。兩組患兒在性別、年齡、白細(xì)胞總數(shù)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表 1。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab.1 Com parison of generaldata of children between the two groups

對(duì)照組給予磷酸奧司他韋（商品名：達(dá)菲，上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140121）治療，用法依據(jù)《流行性感冒診斷和治療指南（2011年版）》，療程5 d。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合病毒合劑（天津市兒童醫(yī)院，津藥制字Z20070306）治療，用法：3歲以下每日50mL，3歲以上每日100mL，分2～3次服用，療程5 d。所有患兒均隨訪14 d，治療無(wú)效患兒均收入院治療。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 中醫(yī)癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn) 參照2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，觀察比較兩組治療效果，評(píng)價(jià)采用癥狀積分判定方法，評(píng)判依據(jù)為：無(wú)癥狀0分、輕度1分、中度2分、重度3分，評(píng)判鼻塞、噴嚏、流涕、咽痛、咳嗽、發(fā)熱、惡寒、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、全身乏力10項(xiàng)癥狀的總積分。

1.4.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]和國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的2012版《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]制定。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候療效積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候療效積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候療效積分減少≥30%。無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候療效積分減少不足30%。總有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)觀察 所有患兒均在治療過(guò)程中觀察藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效情況比較 治療后，對(duì)照組治愈9例，顯效11例，有效2例，總有效率73.3%；治療組治愈13例，顯效13例，有效2例，總有效率93.3%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患兒臨床療效比較Tab.2 Com parison of clinicalefficacy of children between the two groups 例

2.2 兩組患兒治療前后證候療效比較 兩組患兒治療前證候療效積分的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后證候療效積分的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后證候積分的差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患兒證候療效比較Tab.3 Com parison of syndrome pointsof children between the two groups 分

表3 兩組患兒證候療效比較Tab.3 Com parison of syndrome pointsof children between the two groups 分

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前積分 治療后積分 治療前后積分差值對(duì)照組 30 15.30±3.84 5.57±5.60 9.73±4.50治療組 30 15.97±4.82 2.57±4.47* 13.40±3.90*

2.3 兩組患兒治療后癥狀緩解時(shí)間比較 兩組患兒治療后發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、惡寒、肌肉關(guān)節(jié)酸痛癥狀緩解時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)比較 所有患兒在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)。

表4 對(duì)照組和試驗(yàn)組流行性感冒患兒治療后癥狀緩解情況Tab.4 Comparison of the symptom rem ission of influenza children between controlgroup and theexperimentalgroup after treatmentd

表4 對(duì)照組和試驗(yàn)組流行性感冒患兒治療后癥狀緩解情況Tab.4 Comparison of the symptom rem ission of influenza children between controlgroup and theexperimentalgroup after treatmentd

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

發(fā)熱 咳嗽 鼻塞 噴嚏 流涕 頭痛 咽痛 惡寒 肌肉關(guān)節(jié)酸痛 全身乏力1.06±0.49*4.26±0.89*2.73±0.70* 1.89±0.59 2.22±0.65 1.62±0.59 2.54±0.41 0.91±0.38* 1.14±0.43* 2.30±0.68 1.82±0.72 5.91±1.13 3.44±0.93 2.13±0.50 2.25±0.62 1.92±0.77 2.71±0.72 1.94±0.53 1.67±0.50 2.45±0.84組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30

3 討論

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，容易在人與人之間傳播。流感的流行病學(xué)特點(diǎn)為突然暴發(fā)，迅速擴(kuò)散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率高但病死率低。流感病毒屬于正黏病毒科，為單股、負(fù)鏈、分節(jié)段的RNA病毒。根據(jù)核蛋白和基質(zhì)蛋白分為甲、乙、丙3型。根據(jù)甲型流感病毒表面的血凝素和NA蛋白結(jié)構(gòu)及其基因特征又可分成許多亞型，目前已發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒血凝素16 個(gè)亞型（H1～16）、NA 9 個(gè)亞型（N1～9）[9]。帶有流感病毒顆粒的飛沫吸入呼吸道后，病毒的NA破壞神經(jīng)氨酸，使黏蛋白水解，糖蛋白受體暴露。甲、乙型流感病毒通過(guò)血凝素結(jié)合上皮細(xì)胞含有唾液酸受體的細(xì)胞后啟動(dòng)感染[10]。甲和乙型流感的臨床特點(diǎn)是突然出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌痛、咳嗽和食欲減退等全身性癥狀，體溫可達(dá)39～40°C，常有咽喉痛、鼻塞、流涕、胸骨后不適等，嚴(yán)重病例可發(fā)生下呼吸道合并癥，如氣管炎和支氣管肺炎。常見(jiàn)的肺外并發(fā)癥有心肌炎、腎功能衰竭、心包炎、腦膜炎和Reye綜合征等[11]。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型，可僅為反復(fù)高熱不退或出現(xiàn)高熱驚厥，而缺少流感樣癥狀。新生兒流感少見(jiàn)，往往只表現(xiàn)為嗜睡、拒奶、呼吸暫停等，易合并肺炎。小兒流感病毒引起的合并癥及重癥病例更常見(jiàn)，而早期治療（癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)）住院的復(fù)雜流感患兒病死率降低了52%[12]，因此在發(fā)病36 h或48 h內(nèi)盡早使用抗流感病毒藥物治療可縮短病程，減少并發(fā)癥。

NA催化人呼吸道細(xì)胞上糖綴合物的末端唾液酸殘基的分解，促進(jìn)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，并破壞宿主細(xì)胞上的血凝素受體，導(dǎo)致子代病毒顆粒的釋放和隨后的感染傳播[3，5]。NA抑制劑達(dá)菲抑制感染細(xì)胞的病毒釋放，并降低病毒復(fù)制率，對(duì)甲、乙型流感均具活性。許多隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)均報(bào)道其用于流感樣病例，能有效緩解癥狀、明顯縮短病程、減少并發(fā)癥的發(fā)生和抗菌藥物的使用。本研究結(jié)果表明達(dá)菲的抗病毒作用較好，與國(guó)外報(bào)道基本相同，能明顯縮短病程、改善癥狀。達(dá)菲在兒童中應(yīng)用的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、咳嗽、支氣管炎等，在兒童個(gè)別病例可出現(xiàn)自我傷害和譫妄事件[13]。因樣本含量少，兩組患兒均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

流感屬中醫(yī)學(xué)“時(shí)行感冒”范疇，時(shí)行感冒的病機(jī)是邪毒經(jīng)口鼻或皮毛而入，衛(wèi)氣被郁，故微惡風(fēng)寒，發(fā)熱或壯熱；衛(wèi)氣被郁，毛竅開(kāi)合失司，故無(wú)汗或少汗；邪未外泄，病毒熏蒸于上，故頭痛、咽痛；邪毒襲肺，肺氣不宣，故咳嗽；病毒之邪傷及陰血，故舌質(zhì)紅或紅絳，苔薄黃或黃厚，邪毒在衛(wèi)表，故脈浮數(shù)、滑或滑數(shù)，脈為病毒盈盛之癥。病毒合劑為本院自行配制的中藥制劑，由金銀花、連翹、白茅根、水牛角粉、石膏等組成。方中金銀花可清熱解毒、發(fā)散風(fēng)熱、抗菌、增強(qiáng)免疫力，連翹內(nèi)清郁熱、外疏肌表，白茅根生津止渴、清熱止咳、清熱利尿、清肺胃熱，水牛角粉可清熱解毒、定驚安神、涼血止血，石膏可清瀉肺熱，諸藥共伍，具有較好的抗病毒效果，還可調(diào)節(jié)患者免疫功能、抗炎、定驚、退熱、止咳、利尿，為治療流感有效藥物。本研究結(jié)果提示病毒合劑聯(lián)合達(dá)菲治療流感臨床效果明顯優(yōu)于達(dá)菲單藥治療，考慮可能與目前流行的季節(jié)性甲型流感病毒毒株普遍具有耐藥性有關(guān)。

綜上所述，病毒合劑聯(lián)合達(dá)菲治療流感的臨床效果確切，可有效縮短患者主要癥狀消失時(shí)間，且不良反應(yīng)少，值得臨床借鑒推廣應(yīng)用。