利奈唑胺與萬古霉素治療老年感染性心內(nèi)膜炎病人的效果觀察及安全性分析

吳清權(quán)，張 勇，黃修獻(xiàn)2，陳少珍，張潤澤

老年感染性心內(nèi)膜炎是臨床上常見的一種循環(huán)系統(tǒng)感染性疾病，由細(xì)菌、真菌等病原菌感染而引起，其中以革蘭氏陽性菌為主[1]。近年來，隨著經(jīng)血管介入治療方法的普遍開展及人口老齡化、環(huán)境惡化等多種因素影響，老年感染性心內(nèi)膜炎患病率逐年增加，而老年病人器官功能退化，抵抗力弱，病死率較高，因此早期及時治療將會降低病死率，改善病人預(yù)后[2]。目前，抗生素治療仍然是老年感染性心內(nèi)膜炎的主要治療方法。經(jīng)典萬古霉素對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌等多種革蘭氏陽性菌均有較高的敏感性，但其治療過程中易出現(xiàn)靜脈炎、腎功能損害等不良反應(yīng)，在老年病人中應(yīng)用受限[3]。利奈唑胺是人工合成的新一代惡唑烷酮類抗生素，主要作用于革蘭陽性球菌，且臨床實驗中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[4]。研究表明，利奈唑胺在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的肺炎和復(fù)雜性皮膚軟組織感染中臨床療效和微生物療效均優(yōu)于萬古霉素[5]?；诖?，本研究比較利奈唑胺和萬古霉素治療老年感染性心內(nèi)膜炎的療效和安全性，旨在為老年感染性心內(nèi)膜炎提供有效的抗生素療法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年9月—2017年10月診治的152例老年感染性心內(nèi)膜炎病人作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療Ⅰ組和治療Ⅱ組，各76例。治療Ⅰ組：男47例，女29例；年齡61～73(67.53±5.12)歲；治療Ⅱ組：男45例，女31例；年齡60～73(66.85±5.68)歲。兩組病人年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合感染性心內(nèi)膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡>60歲；③血培養(yǎng)結(jié)果均為陽性；④經(jīng)超聲心動圖檢查進(jìn)一步確診為心內(nèi)膜炎；⑤經(jīng)我院倫理委員會同意，病人及其家屬知情同意并自愿配合本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；②血液系統(tǒng)疾病病人；③合并惡性腫瘤和未控制的糖尿病、高血壓等疾??；④治療前服用過類固醇、鴉片類炎癥抑制藥物；⑤系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱等所致的非感染性心內(nèi)膜炎病人。

1.2 方法 兩組均給予營養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)、補液等常規(guī)治療。治療Ⅰ組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予利奈唑胺注射液(廠家：美國輝瑞制藥公司，批準(zhǔn)文號：10E20Z37，規(guī)格：600 mg/300 mL)，靜脈輸注，每次600 mg，每日2次，治療2～3 d后，改用口服利奈唑胺片(廠家：美國輝瑞制藥公司，批準(zhǔn)文號：C100605，規(guī)格：每片600 mg)，每次1片，每日2次，療程4～6周；治療Ⅱ組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予注射用鹽酸萬古霉素(廠家：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20033366，規(guī)格：0.5 g)，靜脈輸注，每次0.5 g，6 h 1次，療程4～6周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[7]結(jié)合病人臨床癥狀、心動圖檢查評價臨床療效。痊愈：病人體溫恢復(fù)正常，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性，心動圖顯示心內(nèi)贅生物縮小，血培養(yǎng)連續(xù)3次以上陰性；顯效：病人體溫基本恢復(fù)正常，心動圖顯示心內(nèi)贅生物明顯縮小，菌群數(shù)量減少；進(jìn)步：病人感染癥狀、體征改善但不明顯；無效：病人發(fā)熱、心臟雜音及栓塞等癥狀無改善或加重。②細(xì)菌清除率：治療后再次進(jìn)行血培養(yǎng)，比較兩組細(xì)菌清除率。以血培養(yǎng)陰性為清除標(biāo)準(zhǔn)，將細(xì)菌清除分為5個等級：清除、部分清除、未清除、替換和再感染，以細(xì)菌清除計算清除率。③生命體征及實驗室檢查：病人于治療前和治療2 h后分別測量血壓、脈搏、體溫、呼吸；并且于治療前及治療后分別進(jìn)行血生化檢查，比較兩組血清清蛋白(albumin，ALB)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)水平變化。④不良反應(yīng)情況。治療過程中密切觀察病人腎毒性、變態(tài)反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、惡心或嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療Ⅰ組總有效率為77.63%，治療Ⅱ組總有效率為56.58 %，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=6.706，P=0.010

2.2 兩組細(xì)菌清除率比較 治療后，治療Ⅰ組細(xì)菌清除率為88.16%，治療Ⅱ組細(xì)菌清除率為63.16%，治療Ⅰ組細(xì)菌清除率高于治療Ⅱ組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組細(xì)菌清除率比較 例(%)

注：兩組細(xì)菌清除率比較，χ2=11.574，P=0.000

2.3 兩組血生化指標(biāo)比較 兩組治療前血清ALB、BUN、ALT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清ALB水平均顯著升高(P<0.05)，且治療Ⅰ組顯著高于治療Ⅱ組(P<0.05)；治療Ⅰ組治療后血清BUN水平升高，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而治療Ⅱ組治療后血清BUN水平顯著升高(P<0.05)，且顯著高于治療Ⅰ組(P<0.05)；兩組治療后血清ALT水平顯著降低(P<0.05)，且治療Ⅰ組顯著低于治療Ⅱ組(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組生命體征比較 治療前與治療2 h兩組血壓、脈搏、體溫、呼吸比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療Ⅰ組病人腎毒性、惡心或嘔吐、變態(tài)反應(yīng)、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率為18.42 %，治療Ⅱ組上述不良反應(yīng)發(fā)生率為44.74 %，治療Ⅰ組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于治療Ⅱ組(P<0.05)。詳見表5。

組別例數(shù) ALB(g/L) 治療前治療后t值P治療Ⅰ組7621.57±6.3835.82±7.41-12.7050.000治療Ⅱ組7622.14±5.9131.16±6.93-8.6340.000t值-0.5714.004P 0.5690.000組別 BUN(mmol/L) 治療前治療后t值P治療Ⅰ組5.67±1.626.02±1.97 1.1960.233治療Ⅱ組5.92±1.868.69±2.15-8.4940.000t值-0.884-7.982P 0.378 0.000組別 ALT(mmol/L) 治療前治療后t值P治療Ⅰ組110.54±29.8273.67±17.969.2330.000治療Ⅱ組109.37±30.1085.49±15.846.1210.000t值0.241-4.303P0.810 0.000

組別例數(shù) 血壓(mmHg) 治療前治療2 ht值P 脈搏(次/min) 治療前治療2 ht值P治療Ⅰ組7672.61±11.4369.76±10.911.5720.11870.27±3.9269.62±4.810.9130.363治療Ⅱ組7673.11±10.6270.97±10.091.2740.20569.37±3.8168.52±4.731.2200.224組別 體溫(℃) 治療前治療2 ht值P 呼吸(次/min) 治療前治療2 ht值P治療Ⅰ組38.75±3.2938.24±2.411.0900.27718.46±3.5118.51±4.75-0.8270.410治療Ⅱ組38.67±3.1438.33±2.870.6970.48719.04±4.3619.42±2.87-0.6350.527

表5 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，χ2=10.992，P=0.001

3 討 論

研究表明，老年感染性心內(nèi)膜炎病原菌以革蘭氏陽性菌感染最為常見，其中金黃色葡萄球菌和草綠色鏈球菌是最主要病原菌[8]。萬古霉素作為抗革蘭氏陽性菌的傳統(tǒng)糖肽類抗生素，在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染中取得了一定療效。高稚婷等[9]研究表明，合理的萬古霉素用藥劑量在治療耐甲氧西林葡萄球菌感染中好轉(zhuǎn)率可達(dá)92.30 %，且能夠降低藥物不良反應(yīng)。但是，隨著金黃色葡萄球菌感染檢出率上升，萬古霉素廣泛使用，該藥以腎毒性為主的不良反應(yīng)也越來越不容忽視，尤其在老年感染性心內(nèi)膜炎病人中其應(yīng)用受到很大限制。林錄珠等[10]研究報道，萬古霉素治療老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染性心內(nèi)膜炎的臨床治愈率為34.62%，細(xì)菌清除率為38.46 %，不良反應(yīng)發(fā)生率為65.38%，提示治療老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染性心內(nèi)膜炎需慎重選擇萬古霉素。利奈唑胺是惡唑烷酮類抗生素，能夠阻止70S起始復(fù)合物形成，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，具有較好的抗革蘭陽性球菌作用。黃延玲等[11]對萬古霉素和利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明利奈唑胺療效及安全性均優(yōu)于萬古霉素。李娉等[12]研究結(jié)果顯示在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染中，利奈唑胺療效及細(xì)菌清除率均優(yōu)于萬古霉素，利奈唑胺常見胃腸道不良反應(yīng)，而萬古霉素常見腎功能異常、皮疹瘙癢等嚴(yán)重不良反應(yīng)。Lauridsen等[13]研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺與常規(guī)抗生素治療相比，在感染性心內(nèi)膜炎治療中耐受性較好。

本研究分別采用利奈唑胺和萬古霉素治療老年感染性心內(nèi)膜炎病人，結(jié)果利奈唑胺治療總有效率為77.63%，顯著高于萬古霉素治療總有效率的56.58%，利奈唑胺治療后細(xì)菌清除率為88.16%，顯著高于萬古霉素治療后細(xì)菌清除率的63.16%。有研究對老年感染性心內(nèi)膜炎病人死亡相關(guān)因素分析結(jié)果表明，發(fā)熱、肝臟和脾臟腫大、BUN和ALT升高及營養(yǎng)不良是病人死亡的危險因素[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組病人治療后血清ALB水平均顯著升高，且治療Ⅰ組顯著高于治療Ⅱ組；血清ALT水平顯著降低，且治療Ⅰ組顯著低于治療Ⅱ組；說明利奈唑胺和萬古霉素會均能改善老年感染性心內(nèi)膜炎病人營養(yǎng)狀況、肝臟及心臟功能，且利奈唑胺治療效果優(yōu)于萬古霉素。但是治療Ⅱ組治療后BUN水平顯著升高且高于治療Ⅰ組，說明萬古霉素對病人腎功能造成損傷。治療Ⅰ組為18.42%，顯著低于治療Ⅱ組的44.74 %，且治療Ⅰ組主要不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹瀉，少量病人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少，但未見腎毒性、變態(tài)反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，結(jié)合血生化指標(biāo)檢測及生命體征變化，說明利奈唑胺治療老年感染性心內(nèi)膜炎的安全性和耐受性均優(yōu)于萬古霉素。與萬古霉素相比，利奈唑胺的優(yōu)勢在于其作用于細(xì)菌50 S核糖體亞單位，在翻譯起始階段，抑制核糖體與mRNA連接，阻止形成70 S起始復(fù)合物，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，而不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性。其獨特的作用方式和部位，使其在耐藥性陽性菌中都不易與其他抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，也不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。此外，利奈唑胺口服制劑生物利用度可達(dá)100%，在腎功能不全病人中也無須進(jìn)行藥物監(jiān)測調(diào)整劑量[15]。

綜上所述，利奈唑胺治療老年感染性心內(nèi)膜炎具有療效高、耐受性和安全性好的優(yōu)勢，是治療感染性心內(nèi)膜炎老年病人的良好選擇。但應(yīng)合理使用，避免濫用而加速產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。本研究只在小范圍內(nèi)進(jìn)行，受環(huán)境和小樣本量影響，結(jié)果可能被潛在的偏倚所局限，還需更大樣本和更嚴(yán)格的實驗設(shè)計研究加以證實。