銀杏達莫對AECOPD合并肺動脈高壓的影響

張林　白俐

摘要：目的? 探討銀杏達莫對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并肺動脈高壓的影響及其可能機制。方法? 選取2015年6月～2018年3月我院收治的120例AECOPD伴肺動脈高壓患者，隨機分為對照組和治療組，每組60例。對照組予常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用銀杏達莫注射液靜滴，持續(xù)2周。比較兩組患者治療前后肺功能（FEV1、FEV1/FCV）、肺動脈收縮壓（PASP）及舒張壓（PADP）水平、血清中炎癥因子（IL-6、TNF-α）及血管活性因子（ET-1、NO）濃度。結(jié)果? 兩組患者治療后FEV1、FEV1/FCV水平均較治療前升高（P<0.05）;治療后，治療組FEV1、FEV1/FCV分別為（2.02±0.53）L和（56.57±7.11）%，高于對照組的（1.85±0.46）L和（54.87±9.18）%（P<0.05）;PASP及PADP水平均較治療前下降（P<0.05）;治療組PASP及PADP分別為（48.92±10.53）mmHg和（22.13±3.16）mmHg，低于對照組的（57.35±11.46）mmHg和（26.73±4.27）mmHg（P<0.05）; IL-6、TNF-α濃度均較治療前下降（P<0.05）;治療組IL-6、TNF-α分別為（3.24±1.67）ng/L和（56.41±5.53）ng/ml，低于對照組的（4.64±1.52）ng/L和（63.77±7.65）ng/ml（P<0.05）;兩組患者治療后ET-1濃度較治療前降低，NO濃度較治療前升高（P<0.05）;治療后兩組比較，治療組ET-1為（75.25±9.69）ng/L，低于對照組的（83.47±11.78）ng/L，治療組NO為（56.41±8.93）μmol/L，高于對照組的（47.77±8.22）μmol/L（P<0.05）。結(jié)論? 銀杏達莫能改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能及肺動脈高壓情況，其機制可能與降低炎癥反應(yīng)及影響血管活性因子相關(guān)。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病急性加重期;銀杏達莫;白細胞介素-6;腫瘤壞死因子-α;內(nèi)皮素-1;一氧化氮

中圖分類號：R285;R544? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.026

文章編號：1006-1959（2019）14-0083-04

Abstract：Objective? To investigate the effect of Yinxingdamo on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） with pulmonary hypertension and its possible mechanism.Methods? A total of 120 patients with AECOPD and pulmonary hypertension admitted to our hospital from June 2015 to March 2018 were randomly divided into control group and treatment group， with 60 cases in each group. The control group was given conventional treatment， and the treatment group was given an intravenous infusion of Yinxingdamo injection on the basis of the control group for 2 weeks. Pulmonary function （FEV1， FEV1/FCV）， pulmonary systolic pressure （PASP） and diastolic blood pressure （PADP） levels， serum inflammatory factors （IL-6， TNF-α） and the concentration of vasoactive factors （ET-1， NO）.Results? The levels of FEV1 and FEV1/FCV in the two groups were higher than those before treatment （P<0.05）. After treatment， the FEV1 and FEV1/FCV in the treatment group were （2.02±0.53）L and （56.57±7.11）%， respectively. The levels of PASP and PADP were lower than those in the control group （1.85±0.46）L and （54.87±9.18）% （P<0.05）. The PASP and PADP levels were lower than those before treatment （P<0.05）. The PASP and PADP in the treatment group were （48.92±10.53） mmHg and （22.13±3.16） mmHg， lower than （57.35±11.46） mmHg and （26.73±4.27） mmHg （P<0.05） in the control group; IL-6 and TNF-α concentrations were lower than before treatment （P<0.05）; IL-6 and TNF-α in the treatment group were （3.24±1.67） ng/L and （56.41±5.53） ng/ml， respectively （4.64±1.52） ng/L and （63.77±7.65） Ng/ml （P<0.05）; the concentration of ET-1 in the two groups was lower than that before treatment， and the concentration of NO was higher than that before treatment （P<0.05）. After treatment， the ET-1 in the treatment group was （75.25±9.69） ng/L， which was lower than that of the control group （83.47±11.78） ng/L， the NO of the treatment group was （56.41±8.93） μmol/L， which was higher than that of the control group （47.77±8.22） μmol/L （P<0.05）. Conclusion? Yinxingdamo can improve pulmonary function and pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. The mechanism may be related to the reduction of inflammatory response and the influence of vasoactive factors.

Key words：Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease;Yinxingdamo;Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α;Endothelin-1;Nitric oxide

肺動脈高壓（PAH）是以肺血管阻力進行性升高為特點的一類肺血管性疾病。心臟瓣膜病、肺動脈栓塞等多種疾病均可引起PAH。本文主要AECOPD合并PAH治療進行探討。PAH是在COPD的病情進展中逐漸形成的，其進一步發(fā)展為肺心病，最終致右心功能衰竭。PAH一旦形成便不可逆轉(zhuǎn)[1]，嚴重影響患生命及生活質(zhì)量。近年來研究發(fā)現(xiàn)，依前列醇、波生坦、塞塔生坦等對PAH有治療作用，但成本較高，本文主要研究中藥制劑銀杏達莫對其影響，旨在為臨床治療開辟新的思路。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2015年6月～2018年3月就診于廣東藥科大學附屬第二醫(yī)院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并PAH患者120例。采用隨機數(shù)字表法分為治療組及對照組，每組60例。治療組中男性38例，女性22例，年齡57～81歲，平均年齡（70.21±7.67）歲，急性期病程3～12 d，平均病程（7.62±1.86）d，原發(fā)病病程7～30 年，平均病程（12.72±5.96）年，AECOPD臨床分級Ⅰ級39例，Ⅱ級21例。對照組中男性39例 女性21例，年齡55～82歲，平均年齡（69.58±7.25）歲，急性期病程 3～11 d，平均病程（7.57±1.77）d，原發(fā)病病程6～30年，平均病程（12.47±5.47）年，AECOPD臨床分級Ⅰ級41例，Ⅱ級19例。兩組患者性別、年齡、病程及臨床征象比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究獲本院倫理委員會批準，患者充分知情同意并簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準? 納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[2]AECOPD診斷標準：氣促加重，伴咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和（或）黏度改變、胸悶、發(fā)熱等炎癥明顯加重表現(xiàn);②經(jīng)超聲心動圖測定肺動脈收縮壓及舒張壓，肺動脈高壓的診斷標準為：在海平面，安靜狀態(tài)時肺動脈收縮壓≥40 mmHg[3]。排除標準：①合并支氣管哮喘、支氣管擴張、肺動脈栓塞、肺間質(zhì)纖維化、氣胸、胸腔積液、睡眠呼吸暫停綜合征等呼吸系統(tǒng)疾病;②合并冠心病、房顫、伴有左心室收縮或舒張功能不全、引起心臟結(jié)構(gòu)異常疾?。ㄈ缧呐K瓣膜病、風心?。┑燃膊?③肝腎功能不全、內(nèi)分泌疾病、自身免疫病、惡性腫瘤;④原發(fā)性肺動脈高壓疾病史;⑤在納入研究前4周內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素、內(nèi)皮素受體拮抗劑及鈣離子拮抗劑等治療;⑥血小板減少癥、有出血傾向及凝血機制障礙者;⑦對銀杏達莫過敏者;⑧治療過程中出現(xiàn)氣胸、咯血、呼衰等并發(fā)癥，退出本研究。

1.3治療方法? 兩組患者入院后均要求戒煙，給予持續(xù)低流量吸氧，暢通呼吸道、改善通氣、抗感染（據(jù)痰培養(yǎng)+藥敏選擇敏感抗生素），止咳、化痰、平喘、適當利尿，糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡等綜合治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用銀杏達莫注射液（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H14023515）25 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d，療程14 d，兩組均不使用其他任何擴血管藥物。治療期間嚴密觀察并記錄患者主要癥狀、體征及肺功能改善情況，兩組患者未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。

1.4觀察指標? 比較兩組患者治療前后肺功能（FEV1、FEV1/FCV）、肺動脈收縮壓（PASP）及舒張壓（PADP）水平，及血清中炎癥因子（IL-6、TNF-α）、血管活性因子（ET-1、NO）濃度。①肺功能：采用日本生產(chǎn)的AS-507 肺功能檢測儀檢測治療前后第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力呼氣量（FVC）;②肺動脈壓：采用德國西門子公司ACU-SON X300PE 三維彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)檢測三尖瓣和肺動脈瓣返流頻譜，應(yīng)用三尖瓣返流壓差法和肺動脈瓣返流壓差法分別計算治療前后PASP、PADP;③炎性因子：采用ELISA法檢測兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α，ELISA試劑盒由上海素爾生物技術(shù)公司提供，操作嚴格按試劑盒說明書執(zhí)行;④血管活性因子：采用放射免疫分析法檢測治療前后血清的ET-1、NO，放射免疫試劑盒由上海信帆生物有限公司生產(chǎn)，免疫分析方法嚴格按照試劑盒參考方法進行操作。

1.5統(tǒng)計學方法? 應(yīng)用SPSS 18.0軟件統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布的比較采用兩樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1肺功能比較? 治療前兩組FEV1、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組FEV1、FEV1/FVC均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;且治療組FEV1、FEV1/FVC高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2肺動脈壓比較? 治療前兩組PASP、PADP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組PASP、PADP均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;且治療組PASP、PADP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3炎性因子及血管活性因子比較? 治療前兩組血清IL-6、TNF-α及ET-1、NO水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且治療組IL-6、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后兩組ET-1水平較治療前降低，NO較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;且治療組ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3、表4。

3討論

COPD合并PAH是導致肺心病的重要因素[4]。近年研究認為COPD引起肺動脈高壓的發(fā)病機制，包括：肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)、低氧性肺血管收縮、肺血管重構(gòu)等。全身炎癥反應(yīng)是COPD的主要特征，其在COPD的病情進展及合并癥的形成中起關(guān)鍵作用[5]。呼吸道長期的慢性炎癥，分泌大量炎性因子，刺激肺動脈內(nèi)膜彈性纖維增生，肺血管壁內(nèi)膜增厚、變硬，肺組織彈性減低，引起局部血栓形成，最終導致 PAH，尤其在COPD急性期更進一步加劇PAH發(fā)展[6]。

TNF-α作為前炎癥介質(zhì)，成為COPD發(fā)病過程中重要炎性因子。TNF-α對COPD患者肺循環(huán)有重要的調(diào)節(jié)作用，其高表達誘導產(chǎn)生的活性氧可導致血管內(nèi)皮功能障礙，另外TNF-α的升高可抑制血管舒張前列環(huán)素2的mRNA表達，促使前列環(huán)素2的水平下降，增加肺血管的收縮，進而促使肺循壞阻力增加[7]。Sutendra G等[8]也通過研究推測TNF-α水平升高可能會導致丙酮酸脫氫酶減少，因為丙酮酸脫氫酶活性的下降促使肺動脈平滑肌細胞內(nèi)線粒體的超極化，抵抗肺動脈平滑肌細胞的凋亡，引起肺動脈平滑肌細胞增殖，參與肺動脈重塑，而誘發(fā)PAH的形成。IL-6是功能最為廣泛細胞因子之一，參與機體多種生理功能調(diào)節(jié)，其主要由 T 淋巴細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞等共同生成，參與中性粒細胞炎癥反應(yīng)，在COPD 患者血液中表達水平顯著高于健康人群，參與COPD患者的全身炎癥反應(yīng)[1]。毛琴等[9]測定 COPD 患者血清炎癥因子水平與肺動脈壓力之間關(guān)系，發(fā)現(xiàn)COPD合并PAH患者血清中IL-6表達水平高于肺動脈壓力正常者，提示IL-6與PAH形成有密切關(guān)系。另有研究證實[10]，IL-6不僅與肺損傷程度相關(guān)，其與肺動脈收縮壓呈正相關(guān)，參與肺動脈高壓形成的全過程。

在COPD發(fā)病過程中，其中氣流受限引起慢性低氧血癥致肺血管阻力增加，被認為是肺動脈高壓發(fā)生的主要因素[11];慢性缺氧可促進ET-1合成、釋放。ET-1是一種活性多肽，其主要由血管內(nèi)皮細胞分泌、合成，是人體內(nèi)最強的血管收縮劑，在肺動脈高壓的形成過程中起到了重要的作用[12]。ET-1通過收縮肺血管、刺激氧自由基以及炎癥介質(zhì)的大量分泌、損傷血管內(nèi)皮等機制而發(fā)揮作用[13，14]。在COPD合并PAH患者中，ET-1水平在呼出氣中冷凝液和（或）血循環(huán)中均有升高[15]，其升高幅度與肺動脈收縮壓或平均壓呈顯著相關(guān)。而NO作為有效的血管舒張因子，與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合，提高cGMP水平，舒張肺血管，抑制平滑肌收縮，降低肺動脈壓力，維持肺循環(huán)穩(wěn)定[16]。低氧血癥能引起血管內(nèi)皮細胞損傷，致NOS活性降低，合成量也顯著下降，從而發(fā)生肺血管細胞過度生成，肺動脈內(nèi)膜改變、肺血管收縮而引發(fā)肺動脈高壓。若NO水平升高，則可起到舒張肺血管、促進血管平滑肌凋亡的作用，從而抑制肺血管重構(gòu)，避免肺動脈高壓生成[17，18]。

銀杏達莫注射液主要由銀杏總黃酮、銀杏苦內(nèi)酯及雙嘧達莫等組成的復方制劑。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，其不僅能夠調(diào)節(jié)血小板功能，抑制血小板凝集，還能抑制炎癥細胞的趨化和聚集、清除氧自由基，有效地擴張動脈血管[19，20]。在本研究中，兩組AECOPD合并PAH患者肺功能、肺動脈高壓均較治療前有改善，治療組較對照組改善更加明顯，比較相關(guān)炎性因子發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后IL-6、TNF-α水平較治療前下降，治療組較對照組下降更為顯著，說明銀杏達莫通過減少炎癥細胞因子的釋放，減輕肺部炎癥反應(yīng)，抑制肺血管重塑，改善肺功能、降低肺動脈壓。與孫金菊等人的研究結(jié)果相似[21]，兩組患者血管活性因子比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者經(jīng)治療后NO水平均較治療前升高，ET-1較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。而治療組與對照組比較發(fā)現(xiàn)，治療組NO及ET-1水平變化較對照組更明顯，說明銀杏達莫通過減少ET-1釋放，減少氧自由其生成，抑制炎性介質(zhì)分泌，而保護血管內(nèi)皮細胞，降低肺動脈壓。另一方面，銀杏達莫通過促進NO合成，抑制肺血管細胞增生，抑制平滑肌收縮，舒張肺血管，而降低肺動脈壓力。

綜上所述，銀杏達莫通過降低AECOPD合并肺動脈高壓患者IL-6、TNF-α水平，減少ET-1釋放，促進NO合成，而改善肺功能、降低肺動脈壓，延緩患者發(fā)展至肺源性心臟病進程。本研究為小樣本實驗，其結(jié)果具有一定局限性，可進一步擴大樣本數(shù)量證實實驗結(jié)論，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。后期實驗亦可從銀杏達莫對血流動力學方面的作用研究其對AECOPD患者肺動脈高壓影響。

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