炎性細(xì)胞因子及代謝綜合征在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的研究現(xiàn)狀

韋閣

關(guān)鍵詞 骨性關(guān)節(jié)炎;炎性因子;代謝綜合征;發(fā)病機(jī)制

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）為一種退行性病變，是一種關(guān)節(jié)軟骨退化損傷、關(guān)節(jié)周緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生性疾病。隨著老齡化社會的到來，到2025年我國>60歲老年人口達(dá)3.33億，將有大量OA患者"。目前對OA的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，在研究中發(fā)現(xiàn)在病情發(fā)展過程中有重要的炎性細(xì)胞因子參與，也觀察到在代謝綜合征患者中OA發(fā)病率高，脂肪因子也參與到了0A的發(fā)病進(jìn)程。

OA作為一種退行性病變，其發(fā)病率上升，目前病因和發(fā)病機(jī)制未明。大量研究表明，在OA的發(fā)病過程中，炎性因子和代謝綜合征起到了重要作用。本文對兩者在OA發(fā)病機(jī)制中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

炎性細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是最早發(fā)現(xiàn)的由白細(xì)胞產(chǎn)生的骨吸收刺激因子，包括白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子，屬破骨細(xì)胞刺激因子，這些引起炎癥的因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，統(tǒng)稱為炎性細(xì)胞因子吧。在OA中最早發(fā)現(xiàn)的炎性細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素1（L-1），簡稱白介素;隨后研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-a（TNF-a）也是參與到0A發(fā)病進(jìn)程中的重要物質(zhì)。在白細(xì)胞介素家族多個成員和TNF-a在OA的發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用，這可能是骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制之一。

白細(xì)胞介素家族：白細(xì)胞介素最初發(fā)現(xiàn)是由白細(xì)胞產(chǎn)生，又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，所以由此得名，現(xiàn)仍一直沿用。白細(xì)胞介素是個大家族，當(dāng)前發(fā)現(xiàn)32種白細(xì)胞介素。研究中發(fā)現(xiàn)，IL-1、白介素-15（[L-15）、白介素-17（IL-17）、白介素-18（L-18）均有致炎作用，參與關(guān)節(jié)炎癥發(fā)展過程。①IL-1：在受到非生理條件的外來刺激后，軟骨細(xì)胞及關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞會分泌以IL-1β為主的IL-1。IL-1β結(jié)合于其受體后，通過信使將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)，對細(xì)胞的正常生理功能產(chǎn)生影響。IL-1β加速軟骨細(xì)胞的分解代謝：IL-1β結(jié)合于軟骨組織細(xì)胞膜上的受體，通過改變細(xì)胞膜上信息傳遞系統(tǒng)的信息輸送到細(xì)胞內(nèi)，對正常細(xì)胞活動代謝產(chǎn)生干擾作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β通過信號傳導(dǎo)，可激活誘導(dǎo)-氧化氮合成酶產(chǎn)生大量一氧化氮（NO），NO主要通過以下途徑產(chǎn)生組織損傷：其一為高濃度的NO能引起細(xì)胞的損傷，其二為NO在一定的條件下迅速分解為有很強(qiáng)毒性和氧化性的自由基，因而有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，從而造成組織細(xì)胞損傷。IL-1β通過誘導(dǎo)產(chǎn)生NO，進(jìn)而加速軟骨組織細(xì)胞的死亡。而研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β可以引起正常關(guān)節(jié)或者OA關(guān)節(jié)中凋亡細(xì)胞的比例升高，在OA患者關(guān)節(jié)中高達(dá)18%～21%的軟骨細(xì)胞出現(xiàn)了死亡的特征。IL-1β影響軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成和加速其分解，關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，軟骨的代謝活動均依賴于軟骨細(xì)胞，而細(xì)胞外基質(zhì)主要由二型膠原、蛋白多糖和輔助蛋白組成支撐與保護(hù)。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是由成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在軟骨基質(zhì)代謝過程中發(fā)揮重要作用的一種基質(zhì)降解酶。MMPs有多種分型。研究發(fā)現(xiàn)，OA患者的軟骨細(xì)胞及正常的軟骨細(xì)胞用1L-1β刺激后，MMPs水平明顯升高門。MMPs可抑制透明軟骨特征性二、四型膠原蛋白的合成，而使軟骨變性，抑制軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖和細(xì)胞增殖。通過實驗檢測發(fā)現(xiàn)，在IL-1β作用下，二型膠原及聚集蛋白多糖和彈力纖維等過度降解，從而使軟骨細(xì)胞變性，破壞細(xì)胞外基質(zhì)的架構(gòu)，造成軟骨退變，引起軟骨缺損和軟骨的生物力學(xué)改變”。IL-1β參與關(guān)節(jié)滑膜炎癥進(jìn)程，正?；ぜ?xì)胞只產(chǎn)生微量IL-1β，而OA患者滑膜組織分泌IL-1β增多，IL-1β可刺激滑膜增生，通過激活增加環(huán)氧化酶2及前列腺素E（PGE）等的表達(dá)，加重關(guān)節(jié)軟骨局部的炎性損傷并導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛。IL-1β還能激活多個炎性因子，如TNF-a、IL-17、IL-18等的合成，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞分泌更多的炎性因子進(jìn)入關(guān)節(jié)腔內(nèi)而加重關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥。②IL-15：是一種新發(fā)現(xiàn)的有多種生物活性的炎性因子，其可介導(dǎo)免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，對多種病理生理過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。實驗檢查血清中IL-15增高水平與病變關(guān)節(jié)影像學(xué)改變和關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重程度相關(guān)，并且促進(jìn)了MMP的分泌。檢測同樣證實了IL-15與0A關(guān)節(jié)疼痛呈正相關(guān)圈。國外研究認(rèn)為，IL-150A患者病情越重，其血清中IL-15、MMP的含量越高回。③IL-17：1993年國外研究發(fā)現(xiàn)IL-17。實驗表明IL-17能誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞、多形細(xì)胞分泌MMP，而抑制蛋白多糖的生成，MMP影響軟骨基質(zhì)的形成。IL-17與TNF-a具有協(xié)同作用，其能增強(qiáng)一氧化氮合成酶的產(chǎn)生，促進(jìn)NO的合成，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡0。④IL-18：IL-18在白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶的作用下，將其裂解成有活性的細(xì)胞因子。OA患者膝關(guān)節(jié)滑液中IL-18的濃度與膝關(guān)節(jié)影像學(xué)上顯示病情較重的患者，其IL-18的濃度也較高"。國內(nèi)研究表明，IL-18主要是通過抑制軟骨蛋白多糖的生成來實現(xiàn)對于關(guān)節(jié)軟骨的損傷作用。OA患者膝關(guān)節(jié)滑液中IL-18的表達(dá)水平和OA活動性相關(guān)，說明膝0A的軟骨基質(zhì)的降解、軟骨細(xì)胞凋亡及滑膜炎性病變與IL-18相關(guān)。

國內(nèi)研究表明，TNF-a對多種腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，參與炎性反應(yīng)。TNF-a可以刺激軟骨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞合成金屬蛋白酶，刺激滑膜與軟骨細(xì)胞合成PGE2與膠原酶，抑制二型膠原和蛋白多糖的合成4。不僅如此，TNF-a對軟骨細(xì)胞的合成代謝亦有影響，研究結(jié)果即TNF-a與MMP-3在骨關(guān)節(jié)炎患者血清與關(guān)節(jié)液中均有較高水平，并與關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重程度相關(guān)，它們在患者血清與關(guān)節(jié)液中的水平存在相關(guān)性。有研究顯示TNF-a可刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，IL-1β能提高TNF-a的活性，因此，TNF-a與IL-1β有著協(xié)同作用，共同介導(dǎo)對關(guān)節(jié)組織的破壞"I。

代謝綜合征對OA的影響

代謝綜合征是一組以肥胖、高血糖（糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損）、血脂異常及高血壓等在個體聚集發(fā)病，嚴(yán)重影響健康的臨床癥候群。在臨床中發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者OA發(fā)病率高，研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織分泌的瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、抵抗素等均與炎性反應(yīng)密切關(guān)聯(lián)，在發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素。參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素和瘦素受體在進(jìn)行性O(shè)A患者軟骨及滑液中的表達(dá)顯著提高，瘦素通過誘導(dǎo)炎性介質(zhì)及MMPs的高表達(dá)參與OA炎性反應(yīng)過程及軟骨的降解。瘦素促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌促炎因子（TNF-a、IL-1β等）。瘦素還可獨立或與白介素IL-1β協(xié)同作用，上調(diào)MMP-1和MMP-3在OA患者軟骨的表達(dá)，這一機(jī)制與0A患者滑液中高濃度的MMP-1和MMP-3直接相關(guān)。研究表明瘦素參與OA病情發(fā)展"”。

脂聯(lián)素是白色脂肪組織分泌的內(nèi)源性生物活性多肽。脂聯(lián)素可誘導(dǎo)人軟骨細(xì)胞分泌MMP-3。脂聯(lián)素能通過刺激滑膜成纖維細(xì)胞釋放MMP.-1和MMP-13等軟骨破壞因子8;還可通過環(huán)氧合酶和膜相關(guān)型PE2合成酶，促進(jìn)PE2的合成，加重關(guān)節(jié)滑膜炎、軟骨細(xì)胞死亡及軟骨基質(zhì)的破壞9。

內(nèi)脂素是由471個氨基酸構(gòu)成的肽類激素。在試驗中IL-1β誘導(dǎo)后的人軟骨細(xì)胞內(nèi)脂素表達(dá)水平明顯提高;同時，軟骨細(xì)胞經(jīng)內(nèi)脂素干預(yù)后，其MMP-3、MMP-13的表達(dá)量顯著升高，而蛋白聚糖表達(dá)量明顯下降，提示內(nèi)脂素有促關(guān)節(jié)軟骨降解作用2。

抵抗素又稱脂肪細(xì)胞分泌因子。研究資料表明，抵抗素在多種炎性反應(yīng)性疾病的發(fā)病中起到了重要的調(diào)控作用。抵抗素可促進(jìn)股骨頭蛋白多糖降解，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子和PGE2的合成;經(jīng)抵抗素誘導(dǎo)后，人軟骨細(xì)胞中多種細(xì)胞因子和趨化因子基因表達(dá)均上調(diào)，提示抵抗素可能作為致炎因素參與了OA炎性反應(yīng)，并對軟骨的降解過程起到加速作用”"。

在OA患者中，白細(xì)胞介素家族中IL-1β、IL-15、IL-17、IL-18，TNF-a各自影響、參與病程發(fā)展，又互相協(xié)作加速病情進(jìn)展;在有代謝綜合征的患者中，OA與脂肪組織分泌的瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、抵抗素等脂肪因子也各自影響、參與病程發(fā)展，又與IL-1β、TNF-a炎性細(xì)胞因子協(xié)作促進(jìn)OA病情進(jìn)展。隨著對炎性細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞因子研究進(jìn)一步深人，為治療0A提供了新思路。

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