術(shù)前磁共振征象分析對孤立性肝細(xì)胞肝癌微血管侵犯的預(yù)測價值▲

陸一昕 張 衛(wèi) 王 鵬 劉麗東 蘇丹柯 呂虹裕 賴少侶

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院影像診斷中心，南寧市 530021，電子郵箱：940031902@qq.com)

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一，我國每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數(shù)的51%[1]。微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)及影響患者生存率的危險因素[2-3]。目前主要依靠術(shù)后病理對MVI進(jìn)行診斷，因此術(shù)前無創(chuàng)、有效評估MVI對HCC患者手術(shù)方式和術(shù)后治療策略的選擇具有重要參考價值。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)具有多參數(shù)成像、軟組織分辨率高的特點，較計算機(jī)斷層掃描能更準(zhǔn)確地顯示病灶結(jié)構(gòu)。本文探討術(shù)前MRI多征象聯(lián)合分析對HCC患者M(jìn)VI的預(yù)測價值，以及該預(yù)測模型的區(qū)分度及校準(zhǔn)度，旨在為臨床治療提供安全、有效、可靠的評估方式。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年11月至2016年2月我院收治的68例孤立性HCC患者的臨床資料，所有患者均進(jìn)行術(shù)前MRI檢查和病理診斷。病理診斷按照《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[4]嚴(yán)格執(zhí)行，通過術(shù)后病理檢查鑒別有無微小靜脈癌栓。肝癌MVI的定義：肉眼無法發(fā)現(xiàn)的影像學(xué)或標(biāo)本上的血管內(nèi)癌栓，而只有在顯微鏡下才可以觀察到的微小門脈、靜脈分支內(nèi)癌細(xì)胞團(tuán)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前未進(jìn)行抗腫瘤治療；(2)術(shù)前病例資料完整；(3)術(shù)前影像資料未發(fā)現(xiàn)明確的門脈、肝靜脈癌栓；(4)手術(shù)切緣陰性，腫瘤均完整切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像資料不全或偽影過多；(2)合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)已進(jìn)行過其他針對性治療；(4)多發(fā)病灶。其中男56例、女12例，年齡24～79(46.7±10.9)歲。根據(jù)是否發(fā)生MVI 分為非MVI組40例和MVI組28例，其中非MVI組男33例、女7例，年齡24～79(47.1±11.0)歲，甲胎蛋白<400 μg/L 29例，甲胎蛋白≥400 μg/L 11例；MVI組男23例、女5例，年齡24～67(46.2±10.9)歲，甲胎蛋白<400 μg/L 16例，甲胎蛋白≥400 μg/L 12例。兩組的性別、年齡和甲胎蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 檢查方法 所有患者均在術(shù)前進(jìn)行Siemens Magnetom Avanto 1.5T MRI掃描，8通道相控陣腹部線圈，檢查前禁食4～6h，在MRI掃描前10min飲水約500 mL。掃描范圍覆蓋膈肌頂至整個肝臟。掃描序列包括：T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)、T2WI增強掃描。掃描參數(shù)設(shè)置如下：T1WI回波時間4.8 ms、重復(fù)時間169 ms、激勵次數(shù)2，視野40 cm，層厚6 mm，層間距1 mm。T2WI回波時間90 ms、重復(fù)時間2 000 ms，激勵次數(shù)、層厚、層間距、視野同T1WI序列；T1WI增強掃描回波時間2.4 ms、重復(fù)時間4.9 ms，激勵次數(shù)1，視野40 cm；層厚3 mm，層間距0 mm；動態(tài)增強掃描時高壓注射器行肘靜脈造影劑(釓噴酸葡胺)注射，注射速率為約3 mL/s，注射量為1.5 mL/kg。掃描時相：分別于注射顯影劑后30 s、65 s以及120 s行肝動脈期、肝靜脈期以及平衡期掃描。

1.3 圖像資料分析 患者術(shù)前MRI圖像由兩位高年資醫(yī)師進(jìn)行獨立分析，對有分歧的結(jié)果交由另一更高年資的醫(yī)師進(jìn)行最后的診斷，所有參與獨立閱片的醫(yī)師均不知曉病理結(jié)果。通過多參數(shù)、冠狀位、矢狀位觀察腫瘤位置、大小、瘤內(nèi)液化位置、肝硬化情況、腫瘤包膜情況、瘤周不規(guī)則強化情況、病灶形態(tài)。其中病灶形態(tài)采用病灶宏觀分類方法[6]分為單結(jié)節(jié)型、單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型、連續(xù)多結(jié)節(jié)型。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 19.0軟件對進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用(x±s)表示，比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。影響因素分析采用Logistic回歸模型。將Logistic回歸分析構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型進(jìn)行區(qū)分度和Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，其中受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線下面積>0.75為具備良好的區(qū)分能力，曲線下面積在0.6～0.75之間為具備一定的區(qū)分能力，曲線下面積<0.6則為區(qū)分能力較差。以Hosmer-Lemeshow折線圖評估其校準(zhǔn)度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的MRI征象比較 兩組患者的病灶形態(tài)、包膜情況、瘤周不規(guī)則強化情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；兩組的腫瘤大小、瘤內(nèi)液化位置、病灶位置及肝硬化情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)表意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的MRI征象比較[n(%)]

2.2 孤立性HCC患者發(fā)生MVI的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生MVI為因變量(MVI=1，非MVI=0)，將上述單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(賦值情況見表2)，納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，瘤周不規(guī)則強化、非單結(jié)節(jié)生長、包膜缺損是孤立性HCC患者發(fā)生MVI的獨立危險因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值情況

表3 孤立性HCC患者發(fā)生MVI的多因素Logistic回歸分析

2.3 區(qū)分度及擬合優(yōu)度檢驗 使用Logistic回歸構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，Y=-3.373+1.854X1+1.280X2+0.947X3，其中X1為瘤周不規(guī)則強化，X2為包膜缺損，X3為單結(jié)節(jié)病灶。繪制該模型預(yù)測MVI發(fā)生的ROC曲線，結(jié)果顯示其ROC曲線下面積為0.820，95%CI為0.721～0.919；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，χ2=7.970，P=0.335；Hosmer-Lemeshow擬合折線圖吻合度較好。見圖1。

圖1 Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗

3 討 論

MVI是影響肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要危險因素[7]。目前關(guān)于MVI在影像學(xué)上的表現(xiàn)尚未達(dá)成統(tǒng)一共識，MVI的診斷主要依靠術(shù)后病理。國內(nèi)外學(xué)者對MVI術(shù)前預(yù)測的可行性進(jìn)行了諸多研究，但危險因素、預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)則不一致，并存在較大的爭議[8]，且目前的研究多局限于分析MVI的預(yù)測因素，較少評估其風(fēng)險預(yù)測模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，這可能會導(dǎo)致其缺乏臨床推廣的可靠性。因此，本文探討術(shù)前MRI多征象聯(lián)合分析對孤立性HCC患者M(jìn)VI的預(yù)測價值，并評估該預(yù)測模型的區(qū)分度及校準(zhǔn)度。

本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、甲胎蛋白水平、肝硬化情況、病灶大小、病灶位置、液化位置與孤立性HCC患者發(fā)生MVI的發(fā)生無相關(guān)性(均P>0.05)；瘤周不規(guī)則強化、非單結(jié)節(jié)生長、包膜缺損是孤立性HCC患者發(fā)生MVI的獨立危險因素(均P>0.05)。瘤周不規(guī)則強化是MVI的顯著標(biāo)志[9-11]，Matsui等[12]對此現(xiàn)象提出了“動脈代償灌注假說”，認(rèn)為當(dāng)肝癌存在MVI時，瘤周易伴發(fā)門脈分支小癌栓，致其狹窄乃至閉塞，故而肝動脈血流灌注異常增加，在MRI增強掃描表現(xiàn)為動脈期瘤周不規(guī)則強化異常，而肝靜脈期或平衡期強化消退，因此腫瘤瘤周不規(guī)則強化是MVI的獨立危險因素。包膜在病理解剖上屬于纖維囊，能夠限制腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲，當(dāng)腫瘤出現(xiàn)包膜不完整乃至包膜缺失時，MVI發(fā)生的可能性相應(yīng)增加。本研究中腫瘤包膜缺損是MVI的獨立危險因素(P<0.05)，與Ng等[13]的研究結(jié)果一致。有研究顯示單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型和連續(xù)多結(jié)節(jié)型比單結(jié)節(jié)型腫瘤有更高的血管侵犯頻率[14]，本研究中病灶形態(tài)與MVI相關(guān)(P<0.05)，與Chou等[15-16]的報道一致。當(dāng)腫瘤存在異常富血供時，腫瘤表現(xiàn)出異質(zhì)性和侵襲性，在病灶形態(tài)上表現(xiàn)為結(jié)外生長型乃至連續(xù)多結(jié)節(jié)，因此腫瘤存在血行轉(zhuǎn)移的概率更大，相應(yīng)的MVI風(fēng)險增加。腫瘤大小被認(rèn)為是預(yù)測MVI的重要因素[17-18]，但也有研究證實較小的腫瘤仍可伴發(fā)MVI且預(yù)后較差[19]，因此關(guān)于如何根據(jù)腫瘤大小預(yù)測MVI尚未達(dá)成共識。

在臨床研究中，評估事件結(jié)局常常需要一個可靠、穩(wěn)定的診斷模型，其中區(qū)分度和校準(zhǔn)度是考核該診斷模型臨床應(yīng)用價值的重要指標(biāo)。區(qū)分度即研究模型的診斷效能，當(dāng)診斷模型ROC曲線下面積大于0.75時，可認(rèn)為該模型的區(qū)分能力良好；而校準(zhǔn)度則能夠評估診斷模型的預(yù)測風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險的符合度，通常用擬合優(yōu)度檢驗來反映，并繪制折線圖進(jìn)行視覺評估，實際預(yù)測值與觀察預(yù)測值吻合度越好，說明診斷模型的校準(zhǔn)度越佳[20]。本研究對Logistic回歸模型構(gòu)建的MVI風(fēng)險預(yù)測模型進(jìn)行區(qū)分度及校準(zhǔn)度檢驗，結(jié)果顯示，該模型的ROC曲線下面積為0.820，95%CI為0.721～0.919，擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示其擬合度良好，且擬合折線圖吻合度較好，提示該風(fēng)險預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度及校準(zhǔn)度，具備了臨床應(yīng)用的可靠性。

綜上所述，當(dāng)孤立性HCC患者術(shù)前MRI影像存在瘤周不規(guī)則強化、非單結(jié)節(jié)生長、包膜缺損時，其MVI發(fā)生風(fēng)險升高，術(shù)前MRI診斷模型具有良好的區(qū)分度及校準(zhǔn)度，其在臨床應(yīng)用中具有良好的可靠性和穩(wěn)定性，可對孤立性HCC患者的治療方案提供可靠的參考依據(jù)。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究屬于單中心研究，且納入研究的樣本量不足，因此結(jié)果可能存在選擇偏倚；其次，本研究僅涉及孤立性HCC患者，其目的是為了減少研究對象的異質(zhì)性，但另一方面卻縮小了研究的適應(yīng)范圍，缺乏對多灶性、彌漫性HCC患者的研究探討。因此，本研究結(jié)論還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步證實。