甲狀腺全切除術(shù)與甲狀腺次全切除術(shù)治療多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的Meta分析

龐毅，孟祥朝，郭春利，李霖，李琦

近年來，甲狀腺全切除術(shù)（TT）在治療多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中越來越受歡迎，在部分醫(yī)院中TT甚至取代了甲狀腺次全切除術(shù)（ST）［1-2］。TT 的主要優(yōu)點是可將甲狀腺腫的復(fù)發(fā)風(fēng)險降至幾乎為零，但目前良性甲狀腺疾病行TT 仍然存在爭議。Cirocchi 等［3］通過Cochrane 系統(tǒng)評價了TT、近甲狀腺全切除術(shù)和ST治療多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的臨床效果，結(jié)果表明在手術(shù)后的短期內(nèi)，TT和ST術(shù)者均無死亡發(fā)生。與ST 相比，TT 的甲狀腺腫復(fù)發(fā)率較低（8.4%vs.5%）。盡管大量研究表明，TT 后甲狀腺腫復(fù)發(fā)率降低，但其與ST 的療效在有效性和安全性方面仍缺乏全面的比較研究。因此，本研究通過Meta分析來比較研究TT和ST治療的療效，以提供關(guān)于TT與ST有效性和安全性的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中有關(guān)TT 與ST 治療多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的臨床對照研究，檢索時間限定為1998年1月—2018 年12 月。采用主題詞與自由詞結(jié)合檢索，檢索語種為中文和英文，英文主要檢索詞：“multinodular non-toxic goiter”and［“toxic goiter”O(jiān)R“TT”］and［“bilateral subtotal thyroidectomy”O(jiān)R“BST”O(jiān)R“ST”］and“comparative study”，中文檢索詞：“甲狀腺全切除術(shù)”和“甲狀腺次全切除術(shù)”和“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型和干預(yù)措施。ST 和TT 的臨床隨機對照試驗，其年齡、性別、國籍不限。（2）研究對象。通過彩色超聲確診為單側(cè)或雙側(cè)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的成年患者，并明確說明相應(yīng)的適應(yīng)證；包括至少20例接受TT或ST治療的患者，以降低分析的不穩(wěn)定性。（3）結(jié)局指標(biāo)。主要指標(biāo)包括：結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率，短暫性/永久性喉返神經(jīng)麻痹，短暫性/永久性甲狀旁腺功能減低等結(jié)果，次要指標(biāo)包括住院時間和手術(shù)時間。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）會議文章、案例報告、社論、非人類研究、非英語和中文語言研究。（2）相同數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻。（3）對于結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)不完整的文獻。（4）甲狀腺二次手術(shù)患者。（5）明確診斷為甲狀腺癌者。

1.3 文獻評估及資料提取 由2 名研究員通過獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如果遇到分歧，通過討論解決或與第三方討論解決。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）一般資料。包括患者的一般情況（年齡、性別、腫塊部位等）及干預(yù)措施等。（2）研究特征：包括文獻的發(fā)表時間、作者、臨床試驗性質(zhì)和入組病例數(shù)量等。（3）結(jié)局指標(biāo)。主要指標(biāo)包括結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率，短暫性/永久性喉返神經(jīng)麻痹、短暫性/永久性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率，次要指標(biāo)包括住院時間、手術(shù)時間等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 按照Cochrane 5.0 系統(tǒng)評價手冊中的Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，采用觀察性研究的專用質(zhì)量評價工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行文獻質(zhì)量評價。根據(jù)NOS 量表，滿分9 分，從研究人群選擇、組間可比性和結(jié)果測量3個方面對每項研究進行評估：研究人群選擇中，從TT 組的代表性、ST 組的選擇方法、確定采用TT組、確定研究起始時是否有要觀察的結(jié)局指標(biāo)4方面進行評分，如果TT 組代表性好，ST 組選擇方法正確，檔案中確定采用TT組，確定研究起始時要觀察的結(jié)局指標(biāo)，分別給予1分；組間可比性中，從設(shè)計和統(tǒng)計分析時考慮TT組和ST組的可比性進行評分，如果研究控制了最重要的混雜因素，且研究控制了任何其他的混雜因素，則給予2 分；結(jié)果測量中，從研究對于結(jié)果的評價是否充分，結(jié)果發(fā)生后隨訪是否足夠長，TT組和ST組的隨訪是否充分三方面進行評分，如果盲法獨立評價，結(jié)果發(fā)生后隨訪足夠長，隨訪完整，則分別給予1分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用國際Cochrane 協(xié)作網(wǎng)專用軟件Review Manager 5.3 統(tǒng)計學(xué)分析軟件進行計算，計量資料中，均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。各研究間的異質(zhì)性通過異質(zhì)性指數(shù)I2評估，I2≤50%時不存在明顯的異質(zhì)性差異，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Meta分析的結(jié)果用森林圖來表示。采用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻及質(zhì)量評估 根據(jù)檢索策略初步檢索出可能相關(guān)文獻266篇，首先排除重復(fù)文獻98篇，42 篇僅有摘要，13 篇動物實驗，11 篇案例報告，9 篇評論，4篇簡短調(diào)查，再閱讀文章內(nèi)容及摘要排除不相關(guān)文獻80篇，共257篇被排除在外，最終納入9篇文獻［6-14］，見圖1。納入研究的基本特征（樣本量，年齡，性別，腫塊部位，觀察指標(biāo)，NOS 評分），見表1。共有2 397例患者，TT組1 323例，ST組1 074例。

Fig.1 Flow chart of the screening and selection process for the literature圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率 7 項研究［6-9，11-12，14］報道了患者術(shù)后結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)情況，包括2 077 例患者，其中TT 組1 161例，ST組916例，各項研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2=0，P=0.67），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，與ST相比，TT組結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率降低（Z=5.47，P＜0.05，OR=0.07，95%CI：0.03～0.18），見圖2。

2.2.2 短暫性喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率 9 項研究［6-14］均報道了患者術(shù)后短暫性喉返神經(jīng)麻痹情況，包括2 203例患者，其中TT組907例，ST組1 296例，各項研究間無異質(zhì)性（I2=13%，P=0.33），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，TT 組與ST 組短暫性喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.77，P=0.08，OR=1.59；95%CI：0.95～2.65），見圖3。

Tab.1 The basic characteristics of the patients included studies表1 納入研究患者基本特征

Fig.2 Meta-analysis of nodule recurrence rates圖2 結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率Meta 分析結(jié)果

2.2.3 永久性喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率 8項研究［6-12，14］報道了患者術(shù)后永久性喉返神經(jīng)麻痹情況，其中5項研究未見該不良事件的發(fā)生，包括2 109 例患者，其中TT 組1 270 例，ST 組839 例，各項研究間無異質(zhì)性（I2=34%，P=0.22），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，TT 組與ST 組永久性喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.33，P=0.74，OR=0.81，95%CI：0.24～2.74），見圖4。

2.2.4 短暫性甲狀旁腺功能減低 9 項研究［6-14］均報道了患者術(shù)后短暫性甲狀旁腺功能減低，包括2 389例患者，其中TT組1 317例，ST組1 072例。各項研究間有異質(zhì)性（I2=62%，P=0.006），采用隨機效應(yīng)模型分析。通過逐步去除單研究的方法發(fā)現(xiàn)，文獻［7，13-14］是異質(zhì)性主要來源，且3項研究間也存在明顯異質(zhì)性（I2=87%，P=0.0004），另6 項研究的分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=0，P=0.74），固定效應(yīng)模型合并的結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.38，P＜0.05，OR=2.29，95%CI：1.58～3.32）。敏感性分析納入或去除文獻［7，13-14］后，合并效應(yīng)量未見統(tǒng)計學(xué)意義的改變，Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定，與ST組相比，TT 組短暫性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率顯著升高（Z=4.17，P＜0.05，OR=1.92，95%CI：1.41～2.62，）。見圖5。

Fig.3 Meta-analysis of transient recurrent laryngeal nerve paralysis圖3 短暫性喉返神經(jīng)麻痹Meta分析結(jié)果

Fig.4 Meta-analysis of permanent recurrent laryngeal nerve paralysis圖4 永久性喉返神經(jīng)麻痹Meta分析結(jié)果

2.2.5 永久性甲狀旁腺功能減低 9 項研究［6-14］均報道了患者術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減低，其中4項研究［8，10-12］未見該不良事件的發(fā)生。包括2 389例患者，其中TT組1 317例，ST組1 072例，各項研究間無異質(zhì)性（I2=0，P=0.65），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，ST 組與TT 組永久性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.52，P=0.06，OR=1.32，95%CI：0.46～3.79），見圖6。

2.3 偏倚風(fēng)險評估 通過漏斗圖，觀察納入的9 項研究的偏倚風(fēng)險，5 組圖像左右基本對稱，見圖7。圖形呈倒漏斗形，本次研究文獻不存在發(fā)表偏倚，故所得結(jié)論相對可靠。

3 討論

多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床常見的甲狀腺疾病［15］。手術(shù)方式分為TT 與ST，這兩者的有效性和安全性之間的平衡尚存爭議。關(guān)于多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫手術(shù)切除范圍的爭論主要是圍繞TT 術(shù)后復(fù)發(fā)率較高這一點［16-17］。然而，最近的數(shù)據(jù)表明，與ST相比，TT 治療多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫復(fù)發(fā)率低，且短暫性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率顯著增高［18-19］，本研究結(jié)果顯示，與ST 組相比，TT 組結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率顯著降低，短暫性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率增高，表明TT在治療多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫有一定優(yōu)勢。

本研究通過Meta 分析對術(shù)后結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率、短暫性甲狀旁腺功能減低、短暫性喉返神經(jīng)麻痹、永久性喉返神經(jīng)麻痹和永久性甲狀旁腺功能減退癥發(fā)病率分別進行分析，發(fā)現(xiàn)TT 患者的結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率與ST 患者的結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率相比顯著降低，這與曹宏泰等［20］、Haugen 等［21］和Barczyński 等［22］Meta 分析結(jié)果一致，表明對多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者行TT 治療可以切除病灶，無結(jié)節(jié)殘留，可最大程度地降低結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率。

此外，對于良性不確定結(jié)節(jié)的患者，可以進行全部或近全甲狀腺切除術(shù)，假設(shè)不確定的結(jié)節(jié)為惡性，則建議進行TT［20］。在解剖瘢痕組織時，可能會損害到重要的解剖結(jié)構(gòu)（例如喉返神經(jīng)和甲狀旁腺），導(dǎo)致甲狀腺手術(shù)后發(fā)病率顯著增加［21］。在Barczyński等［22］的研究中，對于良性不確定結(jié)節(jié)患者，TT 術(shù)后結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)的風(fēng)險與ST 相比降低，該證據(jù)表明TT 更適合良性多發(fā)結(jié)節(jié)甲狀腺腫；盡管如此，在TT 后仍可能存在復(fù)發(fā)性甲狀腺腫，但這種情況極為罕見（0.3%），并且通常是由于沿著甲狀腺韌帶或錐體束切除胚胎殘余的甲狀腺組織所導(dǎo)致。ST后，由于殘余的甲狀腺組織代償性生成大量甲狀腺素，促進了甲狀腺濾泡的增生，增加了甲狀腺惡變的風(fēng)險和結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率。當(dāng)結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)的患者再次行甲狀腺切除術(shù)治療時，由于甲狀腺解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，故手術(shù)難度增大，易增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。而甲狀腺全切術(shù)可將靶器官徹底切除，術(shù)后無惡變及結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險［23］。因此，TT能有效地降低良性甲狀腺腫術(shù)后復(fù)發(fā)率。

對于多發(fā)性結(jié)節(jié)甲狀腺腫患者，無論是行TT還是ST，術(shù)后均需長期服用甲狀腺素片以補充甲狀腺素，但長期服用藥物對人體肝臟有損傷。近年來，Adam等［24］研究發(fā)現(xiàn)，隨著手術(shù)醫(yī)生技術(shù)的提高及器械的改進，TT后的并發(fā)癥發(fā)生率與ST發(fā)生率相比明顯降低，同時伴隨甲狀腺素口服制劑的改進，藥物不良反應(yīng)也比較罕見。

Fig.5 Meta-analysis of transient hypoparathyroidism圖5 短暫性甲狀旁腺功能減低Meta分析結(jié)果

Fig.6 Meta-analysis of permanent hypoparathyroidism圖6 永久性甲狀旁腺功能減低Meta分析結(jié)果

Fig.7 Funnel plot of each outcome reported in the included studies圖7 納入研究報告的每個結(jié)果的漏斗圖

在短暫性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率比較中，Meta分析結(jié)果顯示各研究存在異質(zhì)性。當(dāng)去除異質(zhì)性較大Barczyński 等［7］、江建成［13］、王豐平等［14］這3項研究后，另6項研究的分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，且TT 組短暫性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率顯著高于ST組，該結(jié)果與曹宏泰等［20］的研究結(jié)果一致。筆者認為，在臨床上，短暫性喉返神經(jīng)麻痹屬于暫時性的并發(fā)癥，可以認為是一種干預(yù)手段，但并不影響患者長期預(yù)后。ST組與TT組短暫性喉返神經(jīng)麻痹、永久性喉返神經(jīng)麻痹和永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，由此結(jié)果可以看出遠期并發(fā)癥TT 組與ST 組無顯著差別。故與ST 相比，TT 治療多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫復(fù)發(fā)率低，遠期術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和ST相當(dāng)，有一定的優(yōu)勢。

綜上所述，對于多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，與ST 患者相比，TT 術(shù)后結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)率低，能夠增加術(shù)中喉返神經(jīng)及甲狀旁腺暴露，降低術(shù)后并發(fā)癥，未來對多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺的手術(shù)仍有進一步研究的意義。但是，本研究雖然客觀地評估不同甲狀腺切除模式對多發(fā)結(jié)節(jié)甲狀腺腫患者的治療效果，但研究方案也有一些局限性需要考慮。本研究未將具有改善甲狀腺切除術(shù)功能結(jié)果的新型手術(shù)方式納入分析，建議臨床工作者今后就此問題再做一些大樣本、高質(zhì)量的研究，在實際工作中結(jié)合臨床實踐合理選擇術(shù)式。