fMRI觀察強制戒斷對海洛因成癮者渴求任務(wù)下大型腦網(wǎng)絡(luò)的影響

時 宏，陳佳杰，劉 為，薛久華，蔡關(guān)科，胡 風(fēng)，王亞蓉，王 瑋，李 強*

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科，陜西 西安 710038；2.西安交通大學(xué) 第一附屬醫(yī)院影像科，陜西 西安 710061)

海洛因成癮是以戒斷、復(fù)吸循環(huán)為特征的慢性功能性腦病[1]。渴求是成癮者覓藥行為和復(fù)吸的主要原因之一，治療關(guān)鍵是降低渴求，以防止復(fù)吸[2-3]。強制戒斷是我國特有且普遍實施的治療海洛因成癮方案之一，長期強制戒斷是否能有效降低海洛因成癮者心理渴求及恢復(fù)腦網(wǎng)絡(luò)功能尚不明確。本研究采用心理學(xué)與渴求任務(wù)相結(jié)合的方法，從大型腦網(wǎng)絡(luò)角度探討強制戒斷海洛因成癮者大腦網(wǎng)絡(luò)功能改變特性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年7—9月于西安市藍田海洛因戒毒所招募46例接受強制戒斷的海洛因成癮者(強制戒斷組)，均為男性，年齡25～41歲，平均(35.0±6.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第四版物質(zhì)成癮診斷標(biāo)準(zhǔn)；②除海洛因和尼古丁外，無其他物質(zhì)成癮史；③視力或矯正后視力正常；④年齡18～50歲；⑤既往無重大精神創(chuàng)傷及軀體疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦部有器質(zhì)性病變；②MR檢查禁忌證。同期于唐都醫(yī)院所在社區(qū)招募年齡、性別、受教育年限相匹配的46名健康志愿者(對照組)，年齡25～43歲，平均(34.2±8.1)歲。本研究通過唐都醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者自愿簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa Excite HD 3.0 MR掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)頭線圈。MR掃描前8 h禁飲酒、茶、咖啡等刺激性飲料及服用任何藥物。囑受試者仰臥于掃描床，以海綿墊固定頭部，配戴降噪耳塞[4]。依次采集T2WI結(jié)構(gòu)像(除外腦器質(zhì)性病變)、靜息態(tài)與任務(wù)態(tài)功能像、3D高分辨率T1WI結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)。3D高分辨率T1WI采用快速擾相梯度回波序列， TR 8 ms，TE 3 ms，矩陣256×256，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，空間分辨率1 mm×1 mm×1 mm。fMRI采集采用梯度回波/回波平面成像序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣64×64，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚4 mm，無層間隔，空間分辨率4 mm×4 mm×4 mm。靜息態(tài)采集166個時間點，任務(wù)態(tài)采集267個時間點。

任務(wù)態(tài)采用事件相關(guān)線索誘導(dǎo)渴求的實驗方案。線索圖片分兩類，一類是24張海洛因相關(guān)線索圖片(如吸食、注射海洛因和相關(guān)用具等)，另一類是24張中性對照線索圖片(日常生活及風(fēng)景等)。正式掃描前進行10 s預(yù)掃描，之后隨機呈現(xiàn)1張圖片(海洛因相關(guān)線索圖片或中性對照線索圖片)，持續(xù)時間2 s，跟隨4～12 s不等(平均8 s)的刺激間隔期，間隔期間呈現(xiàn)黑色背景下的白色“+”字，之后再隨機出現(xiàn)1張圖片，整個過程持續(xù)490 s。

1.3 心理測評 MR掃描前后均進行心理測評，采用海洛因渴求量化評分表[2]對2組受試者自行報告的渴求感程度進行心理評分，0分代表完全無渴求感，10分代表非常強烈的海洛因渴求。心理測評亦采用事件相關(guān)的線索誘導(dǎo)渴求任務(wù)范式，任務(wù)內(nèi)容及步驟同任務(wù)態(tài)fMRI[2]。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于Matlab平臺利用Dpabi 2.3軟件[5]對靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，包括格式轉(zhuǎn)化、時間校正、頭動校正、標(biāo)準(zhǔn)化、回歸協(xié)變量(24個頭動方向、腦脊液信號、白質(zhì)信號)和平滑(平滑核半寬全高=6 mm)。

1.4.2 靜息態(tài)數(shù)據(jù)處理 提取腦網(wǎng)絡(luò)模板，選取后扣帶回(MNI坐標(biāo)-5 mm，-49 mm，40 mm)為種子點，半徑12 mm，在靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)中作全腦功能連接[6]。后扣帶回為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network， DMN)的主要組成部分，在任務(wù)刺激下為不隨任務(wù)改變而變化的負(fù)激活[7]，因此與其正相關(guān)激活腦區(qū)為任務(wù)負(fù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)(task-negative network, TNN)，與其負(fù)相關(guān)激活腦區(qū)為任務(wù)正相關(guān)網(wǎng)絡(luò)(task-positive network， TPN)[8]。

1.4.3 任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)處理 采用SPM 8軟件對預(yù)處理之后的任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)進行建模。根據(jù)任務(wù)圖片時間點，構(gòu)建一般線性模型，分析每名受試者觀看海洛因相關(guān)線索圖片和中性對照線索圖片時大腦激活強度，將兩者相減，獲得真實海洛因相關(guān)刺激的腦網(wǎng)絡(luò)激活情況，比較強制戒斷組與對照組受試者腦激活區(qū)域的差異。

表1 強制戒斷組與對照組一般資料比較(±s)

表1 強制戒斷組與對照組一般資料比較(±s)

組別年齡(歲)受教育年限吸煙時間(年)每日吸煙量(支)強制戒斷組(n=37)35.0±6.49.70±2.7317.39±6.9619.14±11.09對照組(n=32)34.2±8.110.13±2.2515.44±7.3615.41±7.69t值0.42-0.691.131.59P值0.680.490.260.12

表2 與對照組相比，強制戒斷組在渴求任務(wù)下大腦激活腦區(qū)

采用Dpabi 2.3軟件中統(tǒng)計模塊對影像結(jié)果進行分析。對所有受試者靜息態(tài)功能連接激活腦區(qū)采用單樣本t檢驗，P<0.001(AphaSim校正，體素>20個)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對任務(wù)態(tài)fMRI的激活腦區(qū)，分別以TNN和TPN為模板，采用兩樣本t檢驗比較2組間大腦激活差異腦區(qū)。P<0.01(AphaSim校正，體素>20個)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示。2組間人口學(xué)與心理學(xué)資料比較采用兩獨立樣本t檢驗，任務(wù)線索呈現(xiàn)前后的渴求評分比較采用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2組間差異腦區(qū)信號強度與強制戒斷組戒斷時間、吸食海洛因時間、吸食量及心理評分進行Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

9例強制戒斷組和14名對照組受試者因頭動或任務(wù)配合不佳被剔除，最終強制戒斷組37例、對照組32名納入研究。強制戒斷組吸食海洛因時間為(91.35±53.28)個月，每日吸食量(0.70±0.30)g，強制戒斷時間5～13個月，平均(8.19±2.75)個月。2組受試者間年齡、受教育年限、每日吸煙量、吸煙時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

線索圖片呈現(xiàn)前后，強制戒斷組渴求評分分別為(1.73±1.76)分和(1.68±2.04)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.23，P=0.82)，對照組分別為(0.13±0.49)分和(0.16±0.52)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.33，P=0.75)，但強制戒斷組均顯著高于對照組(t=4.99、4.02，P均<0.01)。

2.1 靜息態(tài)數(shù)據(jù)分析所示任務(wù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò) TNN主要包括內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶回、后扣帶回、楔前葉、顳極、頂葉及小腦等。TPN主要包括雙側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network, ECN)，其核心腦區(qū)為背側(cè)前額葉、頂下小葉等；雙側(cè)突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network, SN)，其核心腦區(qū)為雙側(cè)島葉等；雙側(cè)感覺運動網(wǎng)絡(luò)，核心腦區(qū)為中央前后回、輔助運動區(qū)；雙側(cè)視覺空間網(wǎng)絡(luò)，核心腦區(qū)為梭狀回、顳葉、枕上回；雙側(cè)聽覺網(wǎng)絡(luò)，核心腦區(qū)為雙側(cè)顳上回(圖1)。

2.2 任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)分析結(jié)果 與對照組相比，強制戒斷組受試者的渴求任務(wù)在TNN中顯著激活腦區(qū)為右側(cè)海馬旁回(表2、圖2A)；TPN中顯著激活腦區(qū)為雙側(cè)視覺空間網(wǎng)絡(luò)中的雙側(cè)中央前回、額下回和左側(cè)感覺運動網(wǎng)絡(luò)中的中央后回(表2、圖2B)。TPN與TNN中均無激活降低腦區(qū)。

2.3 相關(guān)性分析 強制戒斷組大腦雙側(cè)額下回激活強度與吸食海洛因時間呈負(fù)相關(guān)(右側(cè)：r=-0.37，P=0.02；左側(cè)：r=-0.41，P=0.01)，控制戒斷時間因素后，仍具相關(guān)性(右側(cè)：r=-0.37，P=0.03；左側(cè)：r=-0.42，P=0.01；圖3)。2組間其他差異腦區(qū)的激活強度與戒斷時間、心理渴求評分、吸食海洛因時間、每日吸食量均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

3 討論

本研究采用線索誘導(dǎo)渴求的fMRI任務(wù)，觀察海洛因成癮戒斷者心理渴求以及大型腦網(wǎng)絡(luò)的功能特征，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，強制戒斷者主觀渴求顯著增加；強制戒斷者在毒品線索條件下，大腦TNN和TPN激活強度增強，且雙側(cè)額下回的激活強度與吸食海洛因時間呈負(fù)相關(guān)，提示海洛因成癮者即使經(jīng)過長期的戒斷后仍有多個大型腦網(wǎng)絡(luò)功能尚未恢復(fù)。

海洛因食用者在成癮后會對海洛因產(chǎn)生欲望和需求，渴望再次體驗?zāi)撤N心理活動，如欣快感。海洛因成癮者已知成癮物質(zhì)對自己、家庭及社會有害，但仍無法遏制再次食用的欲望[2-3]，因此渴求已成為維持成癮行為和預(yù)測戒斷后復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)強制戒斷的海洛因成癮者在線索圖片呈現(xiàn)前后心理渴求程度(渴求評分)均高于對照組，這種強烈渴求在有條件使用藥物的情況下可能直接表現(xiàn)為用藥行為，表明即使經(jīng)歷長期強制戒斷后，海洛因成癮者仍難消除心癮，可能導(dǎo)致復(fù)吸。

圖1 靜息態(tài)下，以后扣帶回為種子點，行全腦功能連接 (紅色區(qū)域為TNN，藍色區(qū)域為TPN)

Shirer等[10]利用獨立成分分析識別出人腦較穩(wěn)定的腦網(wǎng)絡(luò)，主要包括聽覺網(wǎng)絡(luò)、DMN、視覺空間網(wǎng)絡(luò)、ECN、感覺運動網(wǎng)絡(luò)及SN等。DMN在不同任務(wù)狀態(tài)下表現(xiàn)為負(fù)激活，且腦區(qū)相對較為恒定[10-12]。大腦存在2個相互拮抗的系統(tǒng)，一個為DMN，另一個為包括視聽覺、注意、運動執(zhí)行等網(wǎng)絡(luò)的任務(wù)相關(guān)系統(tǒng)，DMN被稱為TNN[12]，而將后者參與任務(wù)信息處理的腦網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)稱為TPN[8]。DMN能選擇性進行情景記憶提取及分類，以應(yīng)對外界任務(wù)刺激，而DMN的信息提取又來自于TPN的任務(wù)刺激，2個網(wǎng)絡(luò)相互依存又彼此競爭，網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂時，影響大腦正常功能活動，導(dǎo)致生理或心理病變[13]。本研究發(fā)現(xiàn)海洛因相關(guān)線索不僅引起TNN異常激活，而且同時引起TPN部分腦區(qū)異常激活。

TNN中的海馬旁回與情景記憶及情感提取等高級功能活動密切相關(guān)。強制戒斷的海洛因成癮者暴露于相關(guān)圖片刺激下，喚醒記憶中與海洛因有關(guān)的愉悅體驗，激發(fā)與記憶相關(guān)的海馬旁回腦區(qū)，提示海洛因成癮者經(jīng)過長期戒斷后仍存在與毒品情景相關(guān)的記憶。

強制戒斷的海洛因成癮者大腦TPN中視覺空間網(wǎng)絡(luò)及感覺運動網(wǎng)絡(luò)在任務(wù)刺激下活動強度顯著提高。視覺空間網(wǎng)絡(luò)及感覺運動網(wǎng)絡(luò)可感知外界刺激，獲取對機體具有重要意義的信息，對視覺信息進行整合并做出反應(yīng)，因此對毒品相關(guān)信息表現(xiàn)異?；钴S，并將內(nèi)在感受信息轉(zhuǎn)化為主觀感受信息。Lou等[14]也發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者在相關(guān)線索反應(yīng)中，除學(xué)習(xí)、記憶、獎賞腦區(qū)外，負(fù)責(zé)存儲加工、動作表達的感覺運動區(qū)也被激活。視覺空間網(wǎng)絡(luò)與感覺運動網(wǎng)絡(luò)不僅參與成癮渴求的中樞回路，還是個體視覺加工、注意偏向、認(rèn)知控制和內(nèi)部感受的生理基礎(chǔ)。本研究還發(fā)現(xiàn)，視覺空間網(wǎng)絡(luò)中雙側(cè)額下回激活強度與吸食海洛因時間呈負(fù)相關(guān)，即使在控制強制戒斷時間后，仍具有負(fù)相關(guān)性，提示經(jīng)歷長期戒斷后海洛因成癮者大腦渴求相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)仍存在異常，尚未完全恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)有助于了解成癮戒斷者心理渴求行為的作用機制。

本研究的局限性：①海洛因成癮者戒斷時間最長為13個月，未探討更長戒斷時間的渴求程度與腦網(wǎng)絡(luò)功能；②主要針對大型腦網(wǎng)絡(luò)異常特征進行探討，尚不清楚網(wǎng)絡(luò)之間的相互關(guān)系。

圖2 與對照組相比，強制戒斷組在渴求任務(wù)下大腦激活腦區(qū) A.TNN激活腦區(qū)(箭示海馬旁回)； B.TPN激活腦區(qū) (短箭示視覺空間網(wǎng)絡(luò)，長箭示感覺運動網(wǎng)絡(luò))

圖3 強制戒斷者雙側(cè)額下回激活強度與吸食海洛因時間相關(guān)性散點圖

綜上所述，強制戒斷的海洛因成癮者主觀渴求仍顯著高于正常人，可能是導(dǎo)致復(fù)吸的機制之一；戒斷者暴露于毒品相關(guān)線索下時，大腦TNN和TPN激活強度均增強，多個大型腦網(wǎng)絡(luò)功能異常改變尚未完全恢復(fù)正常。