芪明顆粒聯(lián)合利拉魯肽對(duì)糖尿病腎病患者血HIF-1α和VEGF 水平的影響

周曉慧 張 楠 徐云芬

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因[1]。研究顯示，機(jī)體內(nèi)分泌紊亂、氧化應(yīng)激等因素導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常是DN發(fā)病的重要機(jī)制[2]。低氧誘導(dǎo)因子-1a（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是 新 型DN 標(biāo)記物，其表達(dá)水平與DN 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。本研究探討芪明顆粒聯(lián)合利拉魯肽對(duì)糖尿病腎病患者血HIF-1α 和VEGF 水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年12 月—2018 年2 月浙江省湖州市中心醫(yī)院就診的DN 患者122 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，聯(lián)合組61 例，對(duì)照組61例。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者、家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013 年版）》[3]中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)臨床確診；年齡在18 歲以上；所有受檢者初期尿蛋白排泄率（UAER）在20～200μg/min 范圍內(nèi)，且癥狀連續(xù)3 個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有自身免疫性疾病患者；對(duì)本次研究過(guò)程中使用的藥物過(guò)敏者；合并心臟房室傳導(dǎo)阻滯的患者；有嚴(yán)重的肝腎功能不全及消化道疾病者；妊娠期或哺乳期的患者；排除泌尿感染以及原發(fā)、繼發(fā)性腎病等其它原因?qū)е碌哪虻鞍着判孤试龈?；合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療方法，飲食控制，加降糖藥物輔助治療。對(duì)照組給予利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，批號(hào)GP52411-1，規(guī)格：3mL∶18mg）治療，按照第1、2、3 周分別為0.6、1.2、1.8mg/天的劑量進(jìn)行用藥，后期劑量維持在1.8mg/天，3 次/天。聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用芪明顆粒（浙江萬(wàn)晟藥業(yè)有限公司，批號(hào)160530，規(guī)格：4.5mg/袋）治療，口服，1 次1 袋，1 天3 次，口服。兩組患者均治療6 個(gè)月。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 采集血清指標(biāo)：抽取治療前后兩組患者空腹8h 后的靜脈血8mL 于真空采血管中。在4℃溫度條件下靜置1h，3000r/min 離心20min 后分離血清。（1）采用AU5800 全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)兩組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平；（2）用藥前后采集兩組患者尿液指標(biāo)，采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)24h UAER；（3）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者HIF-1α、VEGF 以及胱抑素C（Cys C）水平。所有實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.5 觀察指標(biāo) （1）兩組治療前后腎功能指標(biāo)，包括BUN、Cys C、Scr、24h UAER；（2）兩組治療前后血糖水平，即FBG、HbAlc；（3）兩組治療前后血脂水平，即TG、TC、LDL-C、HDL-C；（4）兩組治療前后血清HIF-1α、VEGF 水平變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（示，組間比較用t 檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組糖尿病腎病患者一般資料比較 聯(lián)合組61 例中男32 例，女29 例；年齡44～75 歲，平均（56.19±8.29）歲；病程2～7 個(gè)月，平均（4.62±1.42）個(gè)月；體質(zhì)指數(shù)（BMI）19～24.13kg/m2，平均（20.12±0.36）kg/m2。對(duì)照組61 例中男31 例，女30 例；年齡43～74歲，平均（55.66±7.41）歲；病程3～8 個(gè)月，平均（4.36±2.12）個(gè)月；BMI 19～23.9kg/m2，平均（20.23±2.29）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

表1 兩組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；對(duì)照組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+利拉魯肽；聯(lián)合組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+利拉魯肽+芪明顆粒；BUN：尿素氮；Cys C：胱抑素C；Scr：血肌酐；UAER：尿蛋白排泄率

組別聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)61 61 BUN（mmol/L） Cys C（ng/L） Scr（μmol/L） 24h UAER（μg/min）治療前9.31±1.52 9.32±1.47 0.037 0.971治療后4.29±1.22*△7.95±1.49*14.844 0.000治療前112.36±12.88 112.16±12.74 0.080 0.937治療后62.42±12.21*△95.31±15.76*12.885 0.000治療前142.15±25.63 142.16±25.42 0.002 0.998治療后88.31±15.39*△102.47±20.36*4.333 0.000治療前158.34±12.06 158.74±13.06 0.176 0.861治療后36.31±6.29*△98.61±8.64*45.530 0.000

2.2 兩組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較兩組DN 患者治療后BUN、Cys-C、Scr、24h UAER指標(biāo)均比治療前有所降低，且聯(lián)合組指標(biāo)改善情況比對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組糖尿病腎病患者治療前后血糖水平比較兩組DN 患者治療后FBG、HbAlc 水平比治療前均有下降，聯(lián)合組指標(biāo)改善情況比對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組糖尿病腎病患者治療前后血糖水平比較（

表2 兩組糖尿病腎病患者治療前后血糖水平比較（

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；對(duì)照組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+利拉魯肽；聯(lián)合組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+利拉魯肽+芪明顆粒；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白

組別聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)61 61 FBG（mmol/L） HbAlc（%）治療前6.99±0.64 7.01±0.68 0.167 0.867治療后5.81±0.72*△6.44±0.80*4.572 0.000治療前9.55±1.21 9.54±1.25 0.045 0.964治療后7.21±0.83*△8.53±0.90*8.421 0.000

2.4 兩組糖尿病腎病患者治療前后血脂水平比較兩組DN 患者治療后血脂水平TG、TC、LDL-C 比治療前均有下降，HDL-C 有所上升，聯(lián)合組指標(biāo)改善情比對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組DN 患者血HIF-1α、VEGF 水平比較 兩組DN 患者治療后血HIF-1α、VEGF 水平比治療前均有下降，聯(lián)合組指標(biāo)改善情況比對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組糖尿病腎病患者治療前后HIF-1α、VEGF 水平比較

表4 兩組糖尿病腎病患者治療前后HIF-1α、VEGF 水平比較

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；對(duì)照組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+利拉魯肽；聯(lián)合組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+利拉魯肽+芪明顆粒；HIF-1α：低氧誘導(dǎo)因子-1α；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

組別聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)61 61 HIF-1α（ng/L） VEGF（pg/L）治療前211.03±5.99 210.34±6.01 0.635 0.527治療后162.37±8.66*△181.59±6.57*13.810 0.000治療前311.29±12.98 310.37±12.19 0.404 0.687治療后277.64±9.36*△286.21±10.38*4.789 0.000

2.6 兩組糖尿病腎病患者不良反應(yīng)比較 治療期間聯(lián)合組患者出現(xiàn)頭痛2 例，惡心患者1 例；對(duì)照組患者出現(xiàn)頭痛1 例，惡心1 例；兩組患者不良反應(yīng)癥狀均未經(jīng)特殊處置自行緩解，兩組患者不良反應(yīng)相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

目前，DN 的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。研究顯示，多種因素綜合作用導(dǎo)致DN 的發(fā)生與發(fā)展，如生化改變、攝入過(guò)量的蛋白質(zhì)、遺傳因素、高血壓、結(jié)構(gòu)異常等[4-7]。臨床癥狀有蛋白尿、水腫等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能衰竭[8-9]。

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1 類似物，臨床作用較為廣泛，具有保護(hù)胰島細(xì)胞、降低血糖、減輕體質(zhì)量、保護(hù)心臟、抑制炎癥反應(yīng)等作用，可在一定程度上緩解DN 患者病情進(jìn)展[10-12]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的BUN、Cys-C、Scr、24h UAER、血糖水平FBG、HbAlc、血脂水平TG、TC、LDL-C 均比治療前有所降低。HIF-1α 能夠調(diào)控一系列靶基因的表達(dá)，有著多種生物學(xué)效應(yīng)，能夠有效降低肌酐水平，抑制腎器官纖維化。VEGF 能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂。研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后HIF-1α、VEGF 水平比治療前均有下降。

表3 兩組糖尿病腎病患者用藥前后血脂水平比較（mmol/L，）

表3 兩組糖尿病腎病患者用藥前后血脂水平比較（mmol/L，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；對(duì)照組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+利拉魯肽；聯(lián)合組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+利拉魯肽+芪明顆粒；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

images/BZ_27_237_2685_2245_2800.png聯(lián)合組對(duì)照組t 值P 值61 61 2.91±0.78 2.90±0.69 0.075 0.940 2.01±0.74*△2.57±0.76*4.123 0.000 7.22±0.77 7.20±0.71 0.149 0.882 4.06±0.61*△5.32±0.59*11.596 0.000 4.85±0.61 4.82±0.59 0.276 0.783 3.44±0.69*△4.21±0.60*6.577 0.000 1.61±0.30 1.62±0.31 0.181 0.857 2.88±0.66*△2.33±0.70*4.465 0.000

中醫(yī)認(rèn)為，DN 病因?yàn)闅怅巸商?，陰傷氣耗，其虛為脾腎氣陰虧虛，逐步發(fā)展成陰陽(yáng)兩虛，實(shí)為痰濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)，治療需兼顧本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)補(bǔ)氣血，祛濕活血通絡(luò)。芪明顆粒由黃芪、地黃、葛根、決明子、枸杞子、茺蔚子、水蛭、蒲黃為主要成分[13]。黃芪有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，補(bǔ)肺、脾、腎之氣，具有補(bǔ)益三焦的作用。葛根解肌退熱，透疹，生津止渴，升陽(yáng)止瀉[14]。地黃滋陰生津，具有補(bǔ)益三焦的津液及陰血的功效。枸杞子解熱止咳，決明子清肝明目，利水通便，有緩瀉作用，降血壓降血脂。茺蔚子活血調(diào)經(jīng)，清肝明目，蒲黃、水蛭活血通絡(luò)，使絡(luò)脈暢達(dá)，恢復(fù)脈絡(luò)經(jīng)氣的氣機(jī)。

本研究顯示，芪明顆粒聯(lián)合利拉魯肽治療糖尿病腎病，能夠有效降低DN 患者血糖血脂水平，改善腎功能，降低血HIF-1α、VEGF 水平，且不良反應(yīng)低。