冠狀動脈內(nèi)應用比伐盧定對急性非ST段抬高型心肌梗死高?；颊咴缙赑CI術預后的影響

陳要起，穆金興，陳洪波，李雪霞，李延鑫，曹亞冰，齊麗平，朱凌凌，劉愛民

2017年中國心血管疾病報告中指出，我國急性心肌梗死的發(fā)病率近些年來呈逐漸上升趨勢，并逐漸年輕化，心血管死亡率目前仍占據(jù)我國居民總死亡率的首位[1]。急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)作為急性心肌梗死的一種，具有發(fā)病突然、致死率高、預后較差等特點，其中GRACE評分為高危的NSTEMI患者可伴有難治性心絞痛、心源性休克、急性心力衰竭、心臟驟停等，嚴重時可危及生命，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)可以直接開通罪犯血管，已成為治療AMI的主要手段，明顯改善了患者預后[2]。然而部分患者PCI術中因前向血流受限出現(xiàn)慢血流或無復流可導致微循環(huán)障礙、急性支架內(nèi)血栓形成、心力衰竭、心絞痛、心肌梗死甚至猝死，嚴重影響患者PCI 術后近期及遠期預后[3]?？鼓委熢赑CI術中占據(jù)非常重要地位，新型抗凝藥物比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑，目前在臨床中應用逐漸增多，對比于傳統(tǒng)抗凝藥物普通肝素具有出血風險低、抗凝全面等優(yōu)點，是目前進一步改善PCI患者預后的藥物之一，目前關于比伐盧定的治療效果國內(nèi)外的臨床研究更多的關注于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，缺乏NSTEMI患者的相關研究，本文旨在觀察冠狀動脈內(nèi)應用比伐盧定對NSTEMI患者PCI術后的影響，為比伐盧定的應用提供更多的思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2018年5月邢臺市第三醫(yī)院心內(nèi)科診治NSTEMI且經(jīng)GRACE評分為高?；颊?15例為研究對象，采用隨機數(shù)表法分為對照組58例和觀察組57例。對照組：男34例，女24例，年齡34～75(63.5±10.3)歲，BMI(26.0±4.7)kg/m2；合并癥：糖尿病32例，高血壓27例，高血脂27例；既往史：吸煙24例，陳舊性心肌梗死11例，PCI 14例，CABG病2例；罪犯血管：左前降支36例，右冠狀動脈15例，左回旋支7例；病變支數(shù)：單支11例，雙支24例，三支23例；植入支架數(shù)目：1枚37例，2枚16例，≥3枚5例；術前血小板(230.8±75.5)×109/L，術前活化凝血時間(ACT)(101.95±22.84)s；發(fā)病至球囊擴張時間間隔(13.6±5.5)h。觀察組：男31例，女26例，年齡37～75(63.6±11.5)歲，BMI(24.8±5.2)kg/m2；合并癥：糖尿病29例，高血壓30例，高血脂22例；既往史：吸煙27例，陳舊性心肌梗死13例，PCI 15例，CABG 1例；罪犯血管：左前降支35例，右冠狀動脈14例，左回旋支8例；病變支數(shù)：單支12例，雙支20例，三支25例；植入支架數(shù)目：1枚39例，2枚14例，≥3枚4例；術前血小板(222.6±70.2)×109/L；ACT(100.70±25.48)s；發(fā)病至球囊擴張時間間隔(14.3±6.3)h。2組患者在性別、年齡、冠心病危險因素、罪犯血管、植入支架數(shù)量、發(fā)病至球囊擴張時間間隔等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準以及患者本人和家屬同意，所有患者入組前均已簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 全部患者診斷與早期PCI治療均符合非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)[4]。 (1)入選標準：發(fā)病24 h以內(nèi)、GRACE評分為高危、24 h內(nèi)行早期PCI治療的NSTEMI患者。(2)排除標準：對比伐盧定過敏者、術前4 h內(nèi)已用普通肝素或12 h內(nèi)應用了低分子肝素或華法林、嚴重肝腎功能障礙、凝血功能障礙或出血風險大、合并腫瘤。

1.3 治療方法 2組患者術前5 min給予比伐盧定(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))0.75 mg/kg靜脈注射，并按1.75 mg·kg-1· h-1靜脈泵入，5 min后測ACT>300 s開始PCI術，術中持續(xù)靜脈滴注1.75 mg·kg-1·h-1至手術完畢，后以0.25 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈滴注4 h。對照組患者未給予冠狀動脈內(nèi)推注比伐盧定，觀察組患者術中在指引導管到達冠狀動脈開口后經(jīng)指引導管冠狀動脈內(nèi)推注50%劑量的靜脈負荷劑量的比伐盧定(即冠狀動脈內(nèi)推注比伐盧定劑量為0.75 mg/kg×50%)，此后按照PCI常規(guī)正常操作，所有PCI術由同一介入小組完成?；颊咝g前、術后均依據(jù)2016年非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南給予相應藥物治療。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 校正的心肌梗死溶栓(TIMI)血流計幀(CTFC)計算[5]：TIMI幀數(shù)均以30幀/s校正。第一幀定義為造影劑完全或近乎完全充盈冠狀動脈起始部并接觸到血管壁的兩側，能見到造影劑開始前向運動；最末幀定義為造影劑進入到遠端分支血管并使特定的解剖標志顯影；左前降支(LAD)標志為遠端心尖處分叉；左回旋支(LCX)標志為最遠端鈍緣支分叉；右冠狀動脈(RCA)標志為第1后降支發(fā)出后左心室后側支的第1個分支。 LAD 血管較長，將其所得幀數(shù)除以1.7得出校正的TIMI幀數(shù)。結果判讀由2名心血管介入醫(yī)師獨立完成。

1.4.2 QRS波時限計算：于術前、術后90 d采用日本光電工業(yè)株式會社多道ECG-1350C型心電圖機行心電圖檢查，并檢測QRS波時限；QRS波時限計算由2名專業(yè)人員獨立完成。

1.4.3 NT-proBNP、ACT檢測：于術前、術后7 d、術后 90 d時經(jīng)肘靜脈采血5 ml，離心留取血清待測,采用膠體金免疫層析法,檢測NT-proBNP，試劑盒由北京樂普醫(yī)療科技有限責任公司提供。于術前及術后即刻,術后0.5、1、2、4 h測定ACT值，儀器為北京科儀誠科技開發(fā)中心制造的100B-ACT檢測儀。

1.4.4 心臟彩色超聲檢查：術前、術后180 d行心臟彩色超聲檢查，記錄左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVSd)，所有檢查由同一超聲科醫(yī)師完成。

1.4.5 不良事件：出血、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡、心絞痛、心力衰竭、惡性心律失常(室速、室顫)或心包積液等，其中關于出血不良事件按2011年出血學術研究會(bleeding academic research consortium,BARC)定義的出血事件進行界定分型。

2 結 果

2.1 2組CTFC比較 術前2組患者罪犯血管CTFC比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但術后2組患者罪犯血管CTFC均較術前明顯下降(P<0.01)，且觀察組CTFC較對照組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)， 見表1。

表1 2組患者CTFC幀數(shù)比較幀)

2.2 2組心電圖QRS波時限比較 術前2組間QRS波時限比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而術后90 d，2組間QRS波時限比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組、對照組組內(nèi)前后比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05、0.01)，見表2。

表2 2組患者QRS波時限比較

2.3 2組NT-proBNP濃度比較 術前、術后7 d，2組患者NT-proBNP濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在術后90 d時2組均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 2組ACT監(jiān)測值比較 術后即刻、0.5、1、2、4 h時ACT監(jiān)測值2組組內(nèi)、組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5 2組LVEF、LVEDD、IVSd比較 2組患者術前LVEF、LVEDD、IVSd比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后180 d，2組LVEF與術前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組間比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術后180 d，觀察組LVEDD與術前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)； 術后180 d，2組IVSd組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但2組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表3 2組患者NT-proBNP濃度比較

2.6 不良事件發(fā)生率比較 對照組90 d后心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常、心源性死亡、總心血管不良事件發(fā)生率為44.8%(26/58)，高于觀察組的26.3%(15/57)(χ2=4.294，P=0.045)；觀察組BARC 1級輕微出血5例(8.8%)，對照組4例(6.9%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.001,P=4.394)。

3 討 論

急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)主要是由于冠狀動脈狹窄基礎上不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛、凝血機制激活，引發(fā)冠狀動脈急性血栓形成、微血管栓塞，進而引起心肌缺血、壞死。因此重建冠狀動脈血供、改善血流灌注成為心肌梗死救治的首要任務，高危NSTEMI早期PCI作為開通缺血相關血管、挽救缺血心肌的治療措施被作為Ⅰ類、A級水平的推薦，目前隨著PCI技術的普及，越來越多的NSTEMI患者能夠得到早期PCI治療，這極大地改善NSTEMI患者的預后，但仍有較多患者因慢血流、心功能不全、術后支架內(nèi)血栓、出血等一系列不良事件限制了其在PCI術后獲益[4]。如何進一步改善心肌梗死患者PCI術后的預后成為了心血管領域的熱點問題，急性期抗凝治療可通過抑制凝血酶的生成和/或活化，改善機體高凝狀態(tài)、減少血栓相關事件，降低術中慢血流發(fā)生率，進一步改善預后，因此抗凝也越來越受到重視，其中PCI術中的抗凝治療極為關鍵[6]。研究表明，比伐盧定是由20個氨基酸組成的短肽鏈結構，具有起效快、快速抗凝(血栓事件少)，半衰期短、快速失效(出血事件少)的優(yōu)點，同時通過抑制凝血酶與底物的結合發(fā)揮抗凝作用，不僅可滅活纖維蛋白結合的凝血酶還可滅活游離的凝血酶，具有抗凝全面、直接、特異性等優(yōu)點，并且認為比伐盧定抗凝效果與替羅非班聯(lián)合肝素效果相當，同時出血風險更低[7-8]，這使得比伐盧定在臨床中應用逐漸增多。有研究表示冠狀動脈內(nèi)應用比伐盧定可明顯提高急性心肌梗死患者術后血流灌注[9-10]。比伐盧定可通過劑量和濃度依賴方式延長ACT等，進而發(fā)揮抗凝作用[11]。同樣，本研究中證實觀察組患者冠狀動脈內(nèi)應用比伐盧定較對照組可明顯提升靶血管術后CTFC，進而改善患者血流灌注，這與Lupi等[10]的研究結果一致，考慮與靶血管內(nèi)比伐盧定瞬時藥物濃度增高有關。研究證實，慢血流不僅影響患者PCI術后的預后情況，還是心臟主要不良事件的獨立危險因素，與心肌梗死后惡性心律失常、心力衰竭、心室重構等相關[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組術后CTFC明顯高于對照組，術后180 d時2組LVEF均較術前明顯升高，但觀察組明顯高于對照組，考慮與觀察組冠狀動脈內(nèi)比伐盧定局部濃度高使冠狀動脈大血管及微循環(huán)內(nèi)快速恢復灌注，減少梗死、頓抑以及冬眠心肌面積，進而改善心室重構相關，表現(xiàn)為觀察組患者LVEF較對照組升高、NT-proBNP濃度下降以及LVEDD、IVSd擴大得到抑制，再次證實了減少術后慢血流可改善心室重構。2組患者術后180 d LVEDD、IVSd較術前比較均有下降，觀察組下降更明顯，2組間比較差異有統(tǒng)計學意義，結合觀察組90 d不良事件發(fā)生率明顯低于對照組，證實本研究所采用方法確實可改善心肌梗死后心室重構，進一步改善冠狀動脈血液灌注后可減輕心肌損傷面積、改善患者預后。影響冠狀動脈術后血流的機制是多因素相互作用，包括遠端微血管栓塞、內(nèi)皮細胞損傷、血小板激活等，相對比發(fā)生慢血流、無復流后的積極處理措施，研究如何預防慢血流、無復流的發(fā)生尤為重要，通過強化抗凝等藥物治療可減少無復流或慢血流事件發(fā)生率，改善患者臨床預后[12]。本研究發(fā)現(xiàn)在2組患者術中、術后ACT監(jiān)測值差異無統(tǒng)計學意義的情況下，觀察組CTFC明顯升高，推測冠狀動脈內(nèi)注射比伐盧定可通過提高靶血管內(nèi)局部藥物濃度，快速抑制凝血酶，抑制血小板活化進而減少慢血流、無復流的發(fā)生，對患者全身凝血機制無明顯影響，這也可以解釋2組間患者出血事件無明顯差異的原因。另外，2組患者術后出血事件以及術中、術后ACT監(jiān)測值差異無統(tǒng)計學意義也證實了冠狀動脈內(nèi)注射比伐盧定在增加患者獲益的前提下不會額外增加患者出血風險。這與梁振洋等[13]研究結果不一致，推測原因可能為兩者研究心肌梗死類型不同，急性ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈內(nèi)血栓為紅色血栓，以纖維蛋白原、紅細胞為主，溶解纖維蛋白的溶栓藥物治療有效，而急性非ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈內(nèi)血栓為白色血栓，以血小板為主，因此局部高濃度的抗凝治療對此類患者更有效。

表4 2組患者不同時間ACT監(jiān)測值比較

表5 2組患者的LVEF、LVEDD、IVSd比較

心肌梗死發(fā)生后多種因素作用下可誘發(fā)心肌細胞膜穩(wěn)定性破壞，導致心肌細胞傳導速度下降、心肌除極延遲，心電圖表現(xiàn)為QRS波時限延長，進而影響心功能及患者預后[14]，因此QRS波時限延長提示心肌功能紊亂。同時，心肌梗死后由于心肌細胞壞死、心肌頓抑、心肌冬眠等，導致心室重構的發(fā)生，主要表現(xiàn)為心室擴張、心肌肥厚，長期的結果是發(fā)生心力衰竭，心電圖表現(xiàn)為QRS波時限延長[15]。本研究中2組患者術前、術后QRS波時限統(tǒng)計學意義的差異同樣證實了心肌梗死后心室重構的發(fā)生、發(fā)作。研究表明，心肌梗死患者QRS波時限延長提示患者左心室射血功能下降，患者預后較差[16]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者術后6個月時QRS波時限較對照組明顯縮短，LVEDD、IVSd明顯減小，這提示患者心室重構得到一定程度的改善，同時觀察組術后6個月時左室射血分數(shù)較對照組高，結合觀察組患者術后CTFC明顯高于對照組，考慮原因與冠狀動脈內(nèi)比伐盧定局部濃度升高，使冠狀動脈內(nèi)血栓快速溶解、血小板聚集抑制、微循環(huán)栓塞得以避免，心肌水平的有效灌注增加、心功能得到恢復相關，這也與Lupi等[17]研究結果一致。另外，術后90 d的隨訪證實觀察組患者心血管不良事件發(fā)生率明顯低于對照組，進一步證明冠狀動脈內(nèi)應用比伐盧定可通過局部高濃度藥物進一步改善冠狀動脈血流灌注，進而改善患者臨床預后。

綜上所述，冠狀動脈內(nèi)注射比伐盧定可進一步改善NSTEMI高?；颊咴缙赑CI術后靶血管血流灌注、提升患者心功能，進而改善患者臨床預后。同時，本研究存在樣本量小、觀察期限相對較短等不足，尚且需要組織大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗進一步證實。而對于冠狀動脈內(nèi)注射更大劑量的比伐盧定是否會獲益更多，以及對于出血高危患者冠狀動脈內(nèi)應用負荷劑量比伐盧定獲益、風險情況等同樣值得進一步研究。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

陳要起、穆金興：提出研究思路，設計研究方案，論文修改，論文撰寫；陳洪波、李雪霞、李延鑫、曹亞冰：實施研究過程，資料搜集整理，分析試驗數(shù)據(jù)，統(tǒng)計學分析；齊麗平、朱凌凌、劉愛民：提出研究思路，設計研究方案，論文審核