冠心病患者PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的臨床特點及危險因素分析

熊家瑞，黎明江，黃亞敏，全力力，羅群華

全球范圍內(nèi)，每年大約有500萬冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，冠狀動脈內(nèi)支架再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是冠狀動脈介入治療的一個重要并發(fā)癥和難題。臨床裸金屬支架植入后ISR的發(fā)生率為20%～35%[1]。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架通過抑制支架植入術(shù)后旺盛的新內(nèi)膜增生，從而大大降低了冠狀動脈內(nèi)支架再狹窄和靶病變再血管化的風險。但是臨床實踐中藥物洗脫支架者術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率依舊高于10%[2]。現(xiàn)回顧性分析冠心病患者107例PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的臨床特點及可能的危險因素，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年4月—2018年4月武漢大學人民醫(yī)院收治入院行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者107例，根據(jù)復(fù)查冠狀動脈造影結(jié)果是否存在ISR(PCI術(shù)后冠脈動脈造影發(fā)現(xiàn)支架本身及支架邊緣5 mm內(nèi)管腔丟失大于50%[3])進行分組，合并ISR者33例為ISR組，無ISR者74例為對照組。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①冠狀動脈造影顯示至少1支血管狹窄≥75%且診斷為冠心病，并成功接受PCI術(shù)植入藥物洗脫支架；②術(shù)后對所有患者隨訪，PCI術(shù)后1年內(nèi)來院復(fù)查冠狀動脈造影。(2)排除標準：①近期有活動性出血；②凝血機制障礙，嚴重未能控制的高血壓；③嚴重肝腎功能不全；④合并腫瘤活動期患者；⑤近期或住院期間有手術(shù)史；⑥急或慢性感染加重期者；⑦過敏體質(zhì)以及妊娠期或哺乳期婦女；⑧臨床資料不完整者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 臨床資料收集：包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、冠心病類型；所有患者支架植入術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板聚集治療(阿司匹林腸溶片+硫酸氯吡格雷片)，并常規(guī)進行冠心病二級預(yù)防藥物治療。

1.3.2 血液生化檢測：患者入院后24 h內(nèi)采集空腹肘靜脈血5 ml并由武漢大學人民醫(yī)院檢驗科完成檢測。(1)血常規(guī)：白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)；(2)血糖/血脂：空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；(3)凝血指標：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)和國際標準化比值(international normalized ratio，INR)；(4)其他指標：血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。均用日本Olympus AU2700 型全自動生化分析儀檢測。

1.3.3 冠狀動脈造影與狹窄程度評定： 由≥2名具有豐富冠心病介入治療經(jīng)驗的心內(nèi)科專業(yè)人員完成。冠狀動脈狹窄程度評定，采用Gensini積分系統(tǒng)對狹窄程度進行評分，管腔狹窄≤25%記1分，>25%～50%記2分，>50%～75%記4分，>75%～90%記8分，>90%～99%記16分，>99%記32分；不同狹窄冠狀動脈節(jié)段按Gensini評分標準乘以相應(yīng)系數(shù)；每例患者冠狀動脈狹窄積分為各分支積分之和[4]。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者在年齡、合并高血壓、飲酒史、冠心病類型方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而在性別、合并糖尿病、吸煙史方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組血液生化指標比較 2組患者在白細胞、血紅蛋白、血小板、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、國際標準化比值與血肌酐方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，但空腹血糖、總膽固醇、尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 2組冠狀動脈造影情況比較 2組患者在冠狀動脈病變部位、病變數(shù)量方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但Gensini積分數(shù)值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同時將Gensini積分分成低、中、高分3類，其中在低分和高分中，2組患者比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 ISR病變的Logistic回歸分析 以糖尿病史、吸煙史、總膽固醇、血尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白、Gensini積分為自變量，以PCI術(shù)后1年是否發(fā)生支架內(nèi)再狹窄為因變量，納入模型進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病史、吸煙史、PCI術(shù)前高總膽固醇、高尿酸、高超敏C反應(yīng)蛋白水平是PCI術(shù)后1年發(fā)生ISR的危險因素。同時ISR發(fā)生與 Gensini積分數(shù)值無相關(guān)性(P>0.05)，但通過對Gensini積分分成3類，發(fā)現(xiàn)高分與ISR的發(fā)生呈正相關(guān)(P<0.01)，見表4。

3 討 論

雖然冠狀動脈支架的應(yīng)用使冠心病患者的臨床癥狀和手術(shù)結(jié)果有了顯著地改善，但隨著時間的推移，支架植入術(shù)的長期效果仍然受到支架內(nèi)再狹窄風險的嚴重制約。因此，尋找ISR發(fā)生的危險因素，進行提前干預(yù)和風險性預(yù)測，有利于ISR發(fā)生率的進一步降低。有研究表明在冠狀動脈支架植入術(shù)后的病變內(nèi)皮損傷處有大量炎性細胞聚集，其通過分泌炎性因子、細胞因子以及趨化因子等來刺激血管平滑肌細胞的遷移與過度增殖，同時促進細胞外基質(zhì)分泌，共同作用下引起血管組織重構(gòu)和肉芽組織的增生，從而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的產(chǎn)生。此外，冠狀動脈狹窄的主要成分為新生內(nèi)膜的異常增生，血管內(nèi)皮損傷后，增生的內(nèi)皮以及內(nèi)膜中炎性反應(yīng)—纖維增生性反應(yīng)都可促進冠狀動脈粥樣硬化致使內(nèi)膜增生[5-6]。同時冠狀動脈介入手術(shù)也會使血管內(nèi)皮受損，引發(fā)內(nèi)皮下基質(zhì)暴露在血液中，促使血小板的黏附與聚集，從而產(chǎn)生血栓，導(dǎo)致血管管腔狹窄，這也是支架內(nèi)再狹窄加重的又一個關(guān)鍵因素[7-9]?？傊?，內(nèi)皮損傷是啟動因素，炎性反應(yīng)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血管重構(gòu)是最終結(jié)果，對內(nèi)皮損傷因素進行控制，減少血管炎性反應(yīng)，可以減少ISR的產(chǎn)生。

表2 2組患者血液生化指標比較

表3 2組患者冠狀動脈病變情況比較

表4 ISR病變的Logistic回歸分析

本研究顯示，107例入選患者中33例出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄，占總?cè)藬?shù)的30.8%，發(fā)生率仍處于較高水平，成為影響PCI患者預(yù)后的主要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)男性PCI術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率高于女性(P<0.05)，同時研究還發(fā)現(xiàn)吸煙史是ISR發(fā)生的獨立危險因素。有可能是男性患者吸煙率遠大于女性所致。吸煙是公認的冠心病的危險因素，與不吸煙相比，吸煙者冠心病的發(fā)病率和病死率高出2～6倍。吸煙會使血管動脈壁氧合不足，內(nèi)膜下層脂肪酸合成增多，前列環(huán)素釋放減少，血小板易在動脈壁黏附聚集。此外吸煙還會使血清膽固醇含量上升，引起動脈粥樣硬化，致使ISR更易形成。糖尿病患者由于血糖的高滲透作用，損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致炎性反應(yīng)，從而引起凝血因子的生成破壞失衡,導(dǎo)致血栓形成。有研究指出冠心病患者的糖化血紅蛋白水平越高，冠狀動脈病變程度更為廣泛，累及血管數(shù)量更多，狹窄程度也越嚴重，PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄風險也越高[10-11]。同樣本研究結(jié)果也提示糖尿病史是1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險因素。

高尿酸水平、高脂血癥是冠心病的獨立危險因素，可以增加冠心病的發(fā)病率和病死率。有研究顯示人體尿酸分泌增多會促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過氧化，加重冠狀動脈內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致血小板聚集，促使血栓形成，還會在血管壁形成結(jié)晶狀沉積，引起動脈壁增厚,促使冠狀動脈管腔不斷變窄[12]，同時尿酸還能直接刺激血管平滑肌細胞增生[13]，這些原因都會加重動脈粥樣硬化，進而使支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率增加。而高總膽固醇患者血管內(nèi)皮受損，血管內(nèi)壁完整性和通透性受到破壞，動脈硬化加劇，影響PCI術(shù)后血運重建效果，進而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。本研究結(jié)果顯示PCI術(shù)前高尿酸、高總膽固醇是1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險因素，而本研究顯示LDL-C對冠狀動脈支架再狹窄的發(fā)生沒有明顯的影響 (P>0.05) 。這一結(jié)果與國內(nèi)外其他學者的研究結(jié)果并不一致，可能是由于臨床他汀類藥物在冠心病預(yù)防上的大量應(yīng)用或者本研究樣本數(shù)據(jù)量過少所致，需進一步研究與論證。

炎性反應(yīng)是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的重要機制。hs-CRP是炎性反應(yīng)的主要標志物，在動脈粥樣硬化病變中，可隨炎性細胞因子釋放入血，從而導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于血管壁，造成血管損傷而導(dǎo)致動脈粥樣硬化[14-16]。同時hs-CRP可以使血管內(nèi)皮損傷處聚集單核細胞，促進單核細胞釋放組織因子,加強局部血栓的形成[17]。大量研究表明hs-CRP水平對于預(yù)測心血管病事件的發(fā)生及冠狀動脈狹窄程度具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，ISR組患者PCI術(shù)前hs-CRP水平高于對照組，多因素Logistic回歸分析表明PCI術(shù)前高hs-CRP水平是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險因素，說明hs-CRP水平與動脈粥樣硬化及PCI術(shù)后1年內(nèi)ISR的發(fā)生關(guān)系密切。因此hs-CRP水平可以作為影響PCI術(shù)后ISR發(fā)生的因素,對其水平進行分析可及時評估患者PCI術(shù)后預(yù)后情況。

本研究還表明Gensini積分越高，冠狀動脈病變情況越復(fù)雜，狹窄程度越嚴重，植入支架數(shù)目越多，發(fā)生ISR的可能性越高。多因素Logistic回歸分析表明高分患者(Gensini積分>64分)與ISR的發(fā)生呈正相關(guān)，是1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險因素。同時還發(fā)現(xiàn)前降支發(fā)生ISR明顯高于回旋支和右冠狀動脈。有研究表明支架植入的數(shù)量越多，病變血管腔直徑越小、病變部位越長，發(fā)生ISR的可能性就越大[18]。

指導(dǎo)PCI術(shù)后患者出院后養(yǎng)成良好的生活習慣，如戒煙，低鹽、低脂、低嘌呤飲食，同時積極治療相關(guān)疾病如糖尿病、高尿酸血癥、高脂血癥，將血糖、血尿酸、血脂控制在正常范圍內(nèi)，也要加強對冠狀動脈Gensini積分高分(>64分)、PCI術(shù)前高hs-CRP水平患者的院外監(jiān)測，出現(xiàn)異常及時就醫(yī)，能降低臨床ISR的發(fā)生率及病死率。本研究也存在諸多不足，納入的病例數(shù)不足，研究隨訪時間較短，且為單中心研究，結(jié)果可能有一定的偏移，需納入多中心數(shù)量更多的病例來進一步完善。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

熊家瑞：研究構(gòu)思，選擇課題，課題設(shè)計，統(tǒng)計分析，論文撰寫；黎明江：修改論文，論文審核；黃亞敏、全力力、羅群華：進行文獻調(diào)研與整理，數(shù)據(jù)獲取，參與撰寫