低分子肝素和華法林治療消化系統(tǒng)腫瘤伴靜脈血栓的療效及預后差異

龍濤,李平

消化系統(tǒng)腫瘤是腫瘤性疾病中發(fā)病率較高的疾病，嚴重危害人群健康。靜脈血栓栓塞(VTE)是腫瘤性疾病的并發(fā)癥之一，發(fā)病率是正常患者的4.1倍，且化療患者VTE發(fā)病率是正?；颊叩?.5倍，有學者研究發(fā)現(xiàn)在所有的靜脈血栓栓塞癥患者中，腫瘤并發(fā)VTE患者約占20%左右，其中化療患者占13%[1]。故VTE是腫瘤患者的高發(fā)性并發(fā)癥，且風險較高，死亡率較高，是導致患者死亡的重要因素之一。VTE包括肺栓塞和深靜脈血栓，其中肺栓塞患者的死亡率更高，而下肢深靜脈血栓的發(fā)病率更高，最基本的治療方式是抗凝治療[2]。因患者用藥不同抗凝效果也不一樣，臨床上常用的治療方案為低分子肝素聯(lián)合華法林序貫性治療，而患者的疾病復發(fā)率和死亡率仍居高不下[3]。近年來有國外學者研究認為低分子肝素長程治療有利于降低疾病的復發(fā)率[4]，故筆者選取我院收治的消化系統(tǒng)腫瘤伴靜脈血栓患者91例，分別采用單純低分子肝素治療和低分子肝素聯(lián)合華法林治療方案進行同期對照治療，比較患者療效和短期預后，探討低分子肝素長程治療的優(yōu)勢和機制，取得滿意結(jié)果，現(xiàn)報道如下。

1 一般資料

1.1 病歷資料

本次研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審批同意，選取2014年1月至2017年9月我院收治的消化系統(tǒng)腫瘤并發(fā)深靜脈血栓栓塞的患者91例，按擲硬幣法分成華法林組(46例)和低分子肝素組(45例)。其中，華法林組男31例，女15例，年齡46～79歲，平均(62.37±9.24歲)；肝癌11例(Ⅱ期3例，Ⅲ期6例，Ⅳ期2例)，胃癌15例(Ⅱ期4例，Ⅲ期9例，Ⅳ期2例)，食管癌13例(Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例)，胰腺癌7例(Ⅱ期1例，Ⅲ期4例，Ⅳ期2例)；并發(fā)有肺血栓栓塞14例；血栓栓子直徑(并發(fā)有肺血栓栓塞患者僅統(tǒng)計肺部栓子直徑)0.3～0.5 cm患者18例，0.5～1.7患者28例，平均栓子直徑(1.06±0.57)cm；化療患者29例，非化療患者17例；平均BMI(19.47±1.49)kg/m2。低分子肝素組男30例，女15例，年齡48～78歲，平均(61.72±10.03)歲；肝癌10例(Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期2例)，胃癌14例(Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期2例)，食管癌14例(Ⅱ期4例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例)，胰腺癌7例(Ⅱ期1例，Ⅲ期3例，Ⅳ期3例)；并發(fā)有肺血栓栓塞13例；血栓栓子直徑0.3～0.5 cm者20例，0.5～1.7者25例，平均栓子直徑(1.09±0.59)cm；化療患者28例，非化療患者17例；平均BMI(20.02±1.53)kg/m2。兩組性別、年齡、腫瘤類型、BMI等基礎(chǔ)資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①病理診斷明確消化系統(tǒng)腫瘤；②經(jīng)血管彩超或螺旋CT檢查，明確患者有深靜脈血栓栓塞；③患者治療依從性好，可按時隨訪；④患者無高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病；⑤患者及家屬自愿參加，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①近期有活動性大出血者；②既往有精神疾病病史，不能配合治療者；③伴有抗凝治療禁忌癥者；④伴有重癥感染性疾病者；⑤長期使用激素性藥物治療者；⑥伴有遺傳性凝血功能障礙性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 患者明確血栓栓塞后，在常規(guī)使用抗癌治療的基礎(chǔ)上立即采用抗凝治療。低分子肝素組患者采用低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060190，1.0 mL:5 000 AXa單位)皮下注射治療，80～100 IU/kg，12 h 1次，治療6個月。華法林組患者前5～7 d采用低分子肝素聯(lián)合華法林(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314，2.5 mg)治療，皮下注射低分子肝素劑量80～100 IU/kg，12 h 1次，口服華法林劑量5～10 mg/次，1次/d，調(diào)整用藥劑量至患者至少連續(xù)2 d INR保持在2～3之間，之后僅口服華法林，5～10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療6個月，治療目標為保持患者INR在2～3之間。

1.3.2 治療后監(jiān)測 治療1個月后復查血管彩超或肺動脈造影、凝血功能等指標；此后每個月復查凝血功能水平。密切關(guān)注患者治療依從性和相關(guān)嚴重不良反應(yīng)發(fā)生傾向，存在嚴重時立即停藥并給予相應(yīng)治療。

1.3.3 檢測方法 治療3個月后采用彩色血管多普勒超聲或CT肺動脈造影觀察兩組患者栓子直徑和血栓栓塞情況。治療前后分別抽取患者靜脈血4 mL，枸櫞酸鈉抗凝離心10 min后，取血漿加入全自動血凝儀(型號ACL7000，美國貝克曼庫爾特公司)檢測PT、APTT、FIB、D-二聚體含量；治療前后分別抽取患者靜脈血2 mL，離心取上清液，采用ELISA雙抗體夾心法檢測血清標本中MF-TP水平，ELISA試劑盒選用武漢默沙克生物科技有限公司產(chǎn)品，操作過程嚴格按照試劑盒使用說明書操作。

1.3.4 隨訪 療程結(jié)束前結(jié)合門診復查進行隨訪，療程結(jié)束后采用電話對患者進行隨訪。主要終點事件為疾病進展，次要終點事件為全因死亡。隨訪截止時間2018年9月30日。

1.4 觀察指標

觀察記錄兩組患者血栓栓塞情況、栓子直徑、PT(凝血酶原時間)、APTT(活化部分凝血活酶時間)、FIB(纖維蛋白原)、MF-TP(微粒相關(guān)組織因子)、D-二聚體水平、INR(國際標準化比值)；觀察比較兩組患者復發(fā)、死亡、大出血情況。其中血栓栓塞率是指在原栓塞位置仍存在栓子的比例。復發(fā)率是指患者血栓完全溶解后又復發(fā)靜脈血栓的比例。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后血栓栓塞率和栓子直徑對比

治療3個月后，低分子肝素組血栓栓塞率為6.7%，顯著低于華法林組的28.3%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；且栓子直徑顯著低于華法林組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2 兩組治療前后凝血四項、INR和MF-TP水平對比

治療前，兩組凝血四項、INR和MF-TP水平未見明顯差異；治療6個月后，兩組D-二聚體、FIB和MF-TP水平均較治療前顯著降低(P<0.01)，且低分子肝素組均顯著低于華法林組(P<0.01)。治療6個月后，兩組PT、APTT、INR水平均較治療前顯著提高(P<0.01)，且華法林組均顯著高于低分子肝素組(P<0.01),見表2。

2.3 兩組大出血、完全溶解、復發(fā)率對比

治療6個月后，低分子肝素組血栓完全溶解率未見明顯差異(P>0.05)，大出血率、復發(fā)率均顯著低于華法林組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組治療1年內(nèi)生存率對比

3 討論

靜脈血栓栓塞癥是一種常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病，指血液在靜脈中不正常凝結(jié)，導致血管不完全或完全阻塞性疾病，主要包括肺栓塞和深靜脈栓塞[5]。該病發(fā)作急，死亡率高，流行病學統(tǒng)計顯示，在美國每年有超過300 000人死于靜脈血栓栓塞相關(guān)性疾病，其中有20%左右為腫瘤患者[6]。研究還發(fā)現(xiàn)癌癥患者靜脈血栓栓塞的發(fā)病率是正?；颊叩?～6倍，且并發(fā)靜脈血栓栓塞的癌癥患者死亡率是正常癌癥患者的3倍左右[7]，故靜脈血栓栓塞嚴重危害腫瘤患者的生命，其高發(fā)病率和高死亡率是疾病的主要特點。血液高凝狀態(tài)是癌癥患者靜脈血栓栓塞的主要原因。國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者存在血液高凝狀態(tài)，出現(xiàn)血液循環(huán)不暢，同時血液抗凝纖溶平衡遭到破壞，導致機體易栓[8～9]。同時，腫瘤細胞可通過釋放癌促凝物質(zhì)和組織因子等直接活化凝血系統(tǒng)或激活單核細胞釋放各類促凝血物質(zhì)間接活化凝血系統(tǒng)，從而共同導致患者靜脈血栓的形成[10～11]。目前臨床治療首選抗凝治療，臨床上多采用低分子肝素聯(lián)合華法林序貫治療[12]，但患者靜脈血栓的復發(fā)率和死亡率仍較高，國外學者研究發(fā)現(xiàn)單純使用低分子肝素治療可降低復發(fā)率[13]，故筆者通過對比試驗進一步探究低分子肝素的長療程治療效果和預后，為臨床治療靜脈血栓栓塞提供治療依據(jù)。

表1 兩組治療3個月后血栓栓塞率和栓子直徑比較 [n(%)]

表2 兩組治療前后凝血四項、INR和MF-TP水平對比

注：*與治療前比較，P<0.01；#與華法林組比較，P<0.01

表3 兩組治療6個月后大出血率、復發(fā)率對比 [n(%)]

圖1 兩組治療1年內(nèi)生存率對比

栓塞率和栓子直徑是評估患者血栓療效的最直觀的指標，而凝血四項是評價患者血液凝血功能的最直觀指標。研究發(fā)現(xiàn)，低分組肝素組患者治療3個月后栓塞率和栓子直徑均顯著低于華法林組，說明低分子肝素抗凝效果更強，能快速減小栓子直徑，通暢被栓塞血管。癌癥血栓栓塞患者體內(nèi)癌細胞會產(chǎn)生促凝血物質(zhì)，減弱華法林抗凝血效果[14]，而華法林的主要代謝器官是肝臟，通過細胞色素450酶系統(tǒng)發(fā)揮抗凝作用，消化系統(tǒng)腫瘤患者多數(shù)抗腫瘤藥物作用靶點也是P450酶系統(tǒng)，藥物之間存在拮抗作用，減低華法林治療作用[15～16]。本研究中兩組PT、APTT較治療前顯著提高，而D-二聚體、FIB水平顯著降低，說明兩組患者在治療后血液高凝狀態(tài)得到顯著緩解，凝血纖溶平衡向纖溶方向偏移，降低患者血栓栓塞的可能性[17]。腫瘤細胞損傷患者血管內(nèi)皮細胞，導致大量MF-TP表達釋放入血，激活凝血功能，提高血凝酶水平[18]。兩組MF-TP水平降低則凝血酶水平下降，血栓形成風險降低。而低分子肝素組PT、APTT顯著短于華法林組，D-二聚體、FIB和MF-TP水平均顯著高于華法林組則說明華法林組患者出血風險顯著高于低分子肝素組。

血栓栓塞的復發(fā)率和患者死亡率是判斷患者預后的最直觀指標。本研究中發(fā)現(xiàn)低分子肝素組病死率、疾病復發(fā)率、大出血率顯著低于華法林組。有學者研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素通過抑制凝血因子Xa和凝血酶發(fā)揮抗凝作用，由于其分子質(zhì)量較小，且分子片段短，難以直接結(jié)合抗凝血酶，因此其主要作用機制是抗凝血因子Xa，抑制凝血酶的形成，而對凝血酶功能的影響較小。故低分子肝素對凝血系統(tǒng)影響較低，引發(fā)出血的風險相對華法林更低[19～20]。低分子肝素組復發(fā)率和死亡風險顯著低于華法林組，表明采用低分子肝素長程治療預后更佳，有效提高患者的生存率。

綜上所述，低分子肝素治療消化系統(tǒng)腫瘤伴靜脈血栓栓塞較華法林療法效果更佳，能快速減小栓子直徑，改善凝血功能，降低MP-TF水平，并改善預后，降低血栓復發(fā)率、出血率、死亡率。