健脾益氣法聯(lián)合含雷替曲塞化療方案對晚期結直腸癌患者的臨床療效及免疫功能的影響

劉燕青，陳輝

結直腸癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，全球每年結直腸癌新發(fā)病例約為120萬例，且男性群體的發(fā)病率顯著高于女性[1]。近年來隨著經濟不斷發(fā)展、人們生活水平提高、飲食習慣改變、老齡化程度不斷加劇，我國結直腸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[2]。手術仍然是當前結直腸癌患者的首選方法，但由于早期結直腸癌癥狀沒有特異性，不容易引起重視，因此錯過了手術根治的最好時機，有研究表明晚期結直腸癌患者5年生存率不足10%[3]，因此對于晚期無法采用手術治療的患者給予化療是延長其生存期的重要手段之一。目前，臨床上主要采用的含奧沙利鉑、雷替曲塞等藥物組成的化療方案，但由于化療藥物本身具備一定的毒副作用，使得部分患者無法耐受而放棄治療，因此選擇合適的輔助治療來降低患者化療不良反應，提高療效及生活質量顯得尤為重要。中醫(yī)學研究認為化療藥物應用于腫瘤患者可造成肝脾失調、脾虛肝郁，而直腸癌屬正虛邪戀所致，為全身性疾病的局部體現(xiàn)，因此治療當以攻補兼施、扶正祛邪為主[4]。本院近幾年采用健脾益氣法聯(lián)合含雷替曲塞化療方案治療晚期結直腸癌患者，取得了一定的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年2月至2018年2月本院收治的72例晚期結直腸癌患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各36例，觀察組男24例，女12例，年齡45～75歲，平均年齡(67.90±3.33)歲，直腸癌19例，結腸癌17例，高分化8例，中分化26例，低分化2例，肝轉移12例，肺轉移19例，其他部位轉移5例。對照組患者男23例，女13例，年齡43～76歲，平均年齡(67.76±3.21)歲，直腸癌21例，結腸癌15例，高分化11例，中分化24例，低分化1例，肝轉移11例，肺轉移20例，其他部位轉移5例。兩組基本情況無差異(P>0.05)，有可比性。所有患者均知情同意自愿參與本研究，且報醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查與備案。

1.2 入選標準

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參考結直腸癌診療規(guī)范(2010年版)[5]，對所有患者行實驗室病理學、組織學和影像學檢查明確診斷為結直腸癌。中醫(yī)診斷標準：以《中醫(yī)虛證辨證參考標準》[6]作為參考標準，根據結直腸癌患者臨床表現(xiàn)進行中醫(yī)辯證，患者表現(xiàn)為神疲乏力，腹部疼痛，大便夾血，面色萎黃，舌質紫暗或紅，舌苔膩或薄白。

1.2.2 納入標準 ①患者符合以上診斷標準；②TNM分期為ⅢB-Ⅳ期；③組織病理學和影像學檢查發(fā)現(xiàn)已經出現(xiàn)多處轉移或者復發(fā)，X攝片腫瘤直徑最長超過20 mm，CT檢查腫瘤直徑超過10 mm，淋巴結短徑超過15 mm，已經不存在手術和放療的指征；④預計生存時間3個月以上；⑤KPS評分60分以上；⑥無化療禁忌癥[5]。

1.2.3 排除標準 ①對化療方案不耐受者；②合并嚴重的心肝腎功能不全；③其他部位惡性腫瘤；④精神和意識障礙；⑤中樞神經廣泛性轉移的患者。

1.3 治療方法

對照組患者給予含雷替曲塞方案化療(生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20090325，規(guī)格：2 mg/瓶)劑量：3 mg/m2，方法：靜脈滴注，21 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

觀察組患者在對照組化療的基礎上給予健脾益氣法治療，方劑組成：黨參15 g，白術、茯苓、半夏、白芍、陳皮、川芎、當歸、雞內金、甘草各10 g，木香、砂仁各9 g，山茱萸、仙鶴草各30 g，加減惡心嘔吐甚者加竹茹10 g，食欲減退甚者加炒麥谷芽15 g，乏力甚者加黃芪30 g，便溏甚者加炒薏苡仁30 g，山藥15 g，每日1劑，早晚各服用1次，10 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標

臨床療效：參照(RECIST)評定臨床療效。完全緩解(Complete response，CR)：病灶完全消失，腫瘤標志物正常，持續(xù)1個月以上未出現(xiàn)新的病灶；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤直徑縮小1/3以上，并且持續(xù)1個月以上；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤直徑縮小不足1/3，或者增大1/5以下；疾病進展(progressive disease，PD)：腫瘤直徑增大1/5以上，或者出現(xiàn)新的病灶。疾病有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD[4]；

中醫(yī)癥狀評分：參照《中醫(yī)虛證辨證參考標準》制定[6]判定標準，見表1。

KPS評分：采用Karnofsky量表評價患者健康狀況，滿分100分，得分越高表示健康狀況越好[4]。

實驗室指標：治療前、治療2個療程后抽取清晨空腹靜脈血10 mL，離心分離血清后待測。①細胞免疫指標：CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+，儀器：富魯達質譜流式細胞儀；②體液免疫指標： 血清白蛋白(ALB)、免疫球蛋白IgG、IgA，方法：免疫比濁法，試劑：安徽伊普諾康生物工程有限公司提供的試劑盒。

不良反應：觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后觀察組臨床療效有效率及控制率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組中醫(yī)癥狀評分比較

兩組治療前中醫(yī)癥狀評分無差異(P>0.05)；治療后，兩組納呆、消瘦、腹脹、腹痛、便溏、乏力評分均顯著下降，且觀察組中醫(yī)癥狀評分改善優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組治療前后KPS評分比較

治療前，兩組KPS評分比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，兩組KPS評分均顯著提高，且觀察組KPS評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表1 中醫(yī)癥狀評分標準

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

注：*與治療前比較，P<0.05

表4 兩組治療前后KPS評分比較分)

注：*與治療前比較，P<0.05

2.4 兩組細胞免疫指標比較

兩組治療前細胞免疫指標水平無差異(P>0.05)；治療后，兩組細胞免疫指標均顯著提高，且觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

2.5 兩組治療前后體液免疫指標比較

兩組治療前ALB、IgG、IgA指標水平無差異(P>0.05)；治療后，兩組體液免疫指標均顯著提高，且觀察組ALB、IgG、IgA指標水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表5 兩組治療前后細胞免疫指標比較

注：*與治療前比較，P<0.05

表6 兩組治療前后體液免疫指標比較

注：*與治療前比較，P<0.05

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組不良反應發(fā)生率為19.44%，顯著低于對照組的41.67%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組不良反應發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

有研究顯示直腸癌患者的5年生存率60%左右，而結腸癌的5年生存率僅在50%[7]，早期結直腸癌患者可以通過手術治療，治愈率較高，而晚期結直腸癌患者僅采取手術治療不僅臨床療效較低，而且復發(fā)率高，對患者的生命健康造成嚴重的威脅。早期結直腸癌患者的臨床癥狀不顯著，多數(shù)患者確診時已經進入晚期，手術已經不能切除原發(fā)病灶和轉移病灶，放化療是挽救晚期結直腸癌患者生命和延長生存時間的唯一有效方法，但是患者在長期放化療過程中極易出現(xiàn)耐藥性以及血液和神經毒副反應，對治療的效果和患者的生活質量造成影響[8]。

含雷替曲塞化療方案屬于抗代謝的典型藥物，為亞葉酸的喹唑啉類似物，可以選擇性、特異性的抑制胸苷酸合成酶，進而起到抑制腫瘤產生的作用，在長期的臨床實踐中，對于晚期的結直腸癌患者采取含雷替曲塞方案化學治療是安全有效的，并且與5-氟尿嘧啶(5-FU)不存在完全交叉耐藥，但是患者的頭痛、嘔吐、惡心、骨髓抑制等不良反應較多，并且影響患者的免疫功能[9]。

結直腸癌屬于我國傳統(tǒng)醫(yī)學“便血、腸覃、臟毒”的范疇，其形成的根本病機是虛、痰、瘀、毒等病理產物，當以消腫止痛，活血化瘀，益氣散結，扶正祛邪為主要治療原則[10]，有氣血兩虧、氣滯血瘀、濕熱蘊結之分，屬于標實本虛之證，脾虛乃本虛之根本，津液耗損、毒邪內侵、留存于體，津液加劇耗盡，氣機升降失衡，脾胃運化失常，水谷精微運達不暢，濕濁滋生，淤毒留存于結直腸內因而發(fā)病[11]。近年來大量研究證實我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療結直腸癌不僅療效顯著，而且能夠改善患者的生活質量，降低不良反應。葛少華[12]等研究發(fā)現(xiàn)脾虛型結腸癌患者服用健脾劑后可提高患者生活質量，且通過健脾劑可提高單純?yōu)a實或者補肝之功效。劉沈林[13]認為消化道腫瘤應以正虛為本，在發(fā)生發(fā)展過程中脾虛貫穿于整個過程，治療應以脾胃調養(yǎng)為主，祛邪扶正，氣血生化有源，同時還可以降低化療藥物副作用，對于不同辯證分析的患者應分別輔以養(yǎng)血、補腎、溫中、滋陰等方法。王慧君[14]等研究發(fā)現(xiàn)健脾法對腫瘤的轉移及復發(fā)可起到控制作用，同時減輕放化療所引起的毒副反應，提高生活質量，增強免疫功能，從而達到延長患者生存期的效果。賈潤霞[15]等采用四君子湯作為健脾方聯(lián)合化療應用于腫瘤患者，結果表明聯(lián)合治療可提高患者生活質量，降低化療藥物毒副反應。本研究在健脾方的基礎上加入益氣方劑，其主要由黨參、白術、茯苓、半夏、白芍、陳皮、川芎、當歸、雞內金、木香、砂仁、甘草、山茱萸、仙鶴草組成，黨參為君藥，具有補氣滋陰、養(yǎng)血助氣之效，白術健脾養(yǎng)胃、促水谷精微正常，當歸活血化瘀、益氣養(yǎng)血之效，白芍滋陰養(yǎng)血，茯苓、薏苡仁、陳皮、半夏為臣藥，具有健脾利胃、利濕補氣之效，雞內金消食健胃，山茱萸補腎養(yǎng)陰，仙鶴草為佐藥，解毒抗癌，甘草調和諸藥共湊益氣養(yǎng)血、扶正祛邪、活血化瘀、散結止痛之效[16-17]。本研究結果顯示健脾益氣法聯(lián)合含雷替曲塞方案化療患者臨床療效顯著提高，有效率、控制率分別達到61.11%、80.56%，中醫(yī)癥狀積分和KPS評分顯著降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明健脾益氣法聯(lián)合含雷替曲塞方案化療可顯著提高晚期結直腸癌患者臨床療效，改善患者的臨床癥狀。免疫功能的強弱與T淋巴細胞數(shù)目相關[12]，在本研究中兩組患者CD3+、CD4+以及CD8+細胞與正常值相比均偏低，說明其免疫功能與正常值范圍相比偏低。腫瘤細胞可誘導免疫細胞，從而使人體免疫力減弱，造成免疫耐受，而結直腸癌患者的病情發(fā)展又與免疫功能的強弱息息相關，T淋巴細胞數(shù)目隨著結直腸癌TNM分期的進展而下降，通過根治術或者姑息性手術進行治療后數(shù)目有所提升。晚期結直腸癌患者的細胞、體液免疫功能較弱，化療后抑制骨髓淋巴細胞干細胞的分化，淋巴細胞數(shù)量減少，患者的免疫功能降低[18]。中醫(yī)認為脾為后天之本，因此通過健脾益氣治療可補充正氣，清除邪氣，使得患者體內陰陽平衡[19]。筆者認為晚期結直腸癌患者多出現(xiàn)肝轉移，單純采用化療容易造成患者出現(xiàn)比較嚴重的食欲不振、營養(yǎng)狀態(tài)差以及骨髓抑制，中醫(yī)治療可保護患者脾胃，改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，提高免疫力，自然正氣好轉方能消滅病灶和防止復發(fā)。錢朱萍[20]等研究采用健脾消積湯聯(lián)合化療可提高患者CD3+，CD4+細胞數(shù)目及CD4+/CD8+比值，從而改善免疫功能，減少毒副反應。本研究顯示，采用健脾益氣法聯(lián)合含雷替曲塞方案化療的患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、血清白蛋白(ALB)、免疫球蛋白IgG、IgA指標水平顯著提高，說明健脾益氣法聯(lián)合含雷替曲塞方案化療可促進晚期結直腸癌患者免疫功能的提高，同時還能夠降低化療過程中的不良反應發(fā)生率，提高患者治療的依從性。

本研究僅進行了小樣本的臨床分組分析，觀察時間短，且本文中選取的中醫(yī)證候積分、KPS 評分容易受到患者主觀性的影響，無法完全反映患者真實情況，種種因素結合使得研究存在偏倚的可能。健脾益氣法聯(lián)合含雷替曲塞化療方案治療晚期結直腸癌的作用機制尚未明確，缺少動物實驗數(shù)據的支持，但其對晚期結直腸癌患者提高臨床療效及免疫功能，減少不良反應，提高患者生活質量這是可以明確的，下一步將就本文中未及之處展開更深入的探討，相信會有更多新的發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，健脾益氣法聯(lián)合含雷替曲塞方案化療可顯著提高晚期結直腸癌患者臨床療效，改善患者的臨床癥狀，促進患者免疫功能的提高，同時還能夠降低化療過程中的不良反應發(fā)生率，提高患者治療的依從性，值得推廣。