替羅非班聯(lián)合雙抗治療進(jìn)展性腦卒中的療效觀察*

崔凡凡，靳奧潔，李艷玲，石秋艷，李弘

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000）

進(jìn)展性腦卒中（progressive ischemic strock, PIS）是指發(fā)病6 h～1周逐漸進(jìn)展的神經(jīng)功能缺損癥狀，經(jīng)積極治療仍呈進(jìn)行性或階梯式加重的缺血性卒中，其具有致殘率、病死率、復(fù)發(fā)率高及預(yù)后差等特點(diǎn)[1-3]。缺血性腦卒中較為推薦的治療方案中，因PIS受時(shí)間窗限制，抗血小板成為重要治療手段[4]?！?018年美國(guó)急性缺血性卒中早期管理指南》修改抗血小板藥物替羅非班推薦級(jí)別為IIb級(jí)[5]，其療效在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的臨床療效中被證實(shí)[6-9]，但在PIS尚缺乏大量研究證據(jù)支持。本研究對(duì)比雙抗與替羅非班聯(lián)合雙抗治療PIS的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2018年3月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的116例PIS患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱MRI或CT檢查確診；發(fā)病時(shí)間6～72 h；符合《2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[10]；病程＜1周進(jìn)行性加重。排除標(biāo)準(zhǔn)：行血管內(nèi)外科治療、腦出血及存在嚴(yán)重全身合并癥；顱內(nèi)出血性疾病及不愿參加本調(diào)查。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。兩組患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、梗死部位、合并疾病及治療前血清學(xué)指標(biāo)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1、2。

1.2 方法

兩組患者接受常規(guī)治療，包括神經(jīng)保護(hù)、改善側(cè)支循環(huán)、清除自由基及他汀類調(diào)脂等。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組患者單純給予阿司匹林（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050059），口服，100 mg/次， 1次/晚，聯(lián)合氯吡格雷（杭州賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：20140214），口服，75 mg/次， 1次/d。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上首先給予替羅非班（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090227）0.4μg/（kg·min）靜滴30 min，繼而以0.1μg/（kg·min）持續(xù)靜滴2或3 d，然后與阿司匹林及氯吡格雷（重疊4 h，治療方案同對(duì)照組）聯(lián)合序貫治療。治療期間觀察血糖、肝腎功能及血脂等變化情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能，若有異常積極給予對(duì)癥 處理。

表1 兩組患者一般資料比較（n =58）

表2 兩組治療前血清學(xué)指標(biāo)比較（n =58，±s）

表2 兩組治療前血清學(xué)指標(biāo)比較（n =58，±s）

組別白細(xì)胞計(jì)數(shù)/（×109個(gè)/L）中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值血小板計(jì)數(shù)/（×109個(gè)/L）總膽固醇/（mmol/L）甘油三脂/（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇/（mmol/L）血肌酐/ （μmol/L）血尿素氮/（mmol/L）對(duì)照組7.81±2.034.80±3.25197.58±56.864.87±1.051.65±0.733.02±0.7984.21±32.456.34±2.35觀察組8.05±2.375.24±4.45205.09±60.215.01±0.981.78±0.983.34±1.0198.38±36.256.58±1.98 t值0.7420.6531.4590.4391.8230.2651.0131.215 P值0.0660.0520.9120.2130.1020.0670.0740.863

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床指標(biāo)及療效判定采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）和Barthel指數(shù)（barthel index, BI）評(píng)分評(píng)估兩組患者治療后第14、30及90 d的神經(jīng)功能缺損程度與日常生活活動(dòng)能力。采用改良Rankin量表（modified rankin scale, mRS）評(píng)估患者治療后90 d神經(jīng)功能恢復(fù)情況：將mRS評(píng)分≤2.0定義為預(yù)后良好；mRS＞2.0分定義為預(yù)后不良。兩組患者臨床療效判定參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》，①基本治愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；②顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；③進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；④無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少或增加＜17%；⑤惡化：NIHSS評(píng)分增加＞ 18%，包括死亡。顯效=基本治愈+顯著進(jìn)步，有效= 進(jìn)步，總有效=基本治愈+顯著進(jìn)步+有效，無(wú)效=無(wú)變化+惡化[11]。

1.3.2 化驗(yàn)指標(biāo)所有患者于入院后次日清晨空腹抽取肘靜脈血9 ml，4℃保存?zhèn)錅y(cè)相關(guān)指標(biāo)。超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）測(cè)定：采用免疫速率散射比濁法，檢驗(yàn)試劑盒購(gòu)自上?？菩律锟萍加邢薰荆瑱z測(cè)儀器為美國(guó)貝克曼公司Fia8100免疫定量分析儀，采用法國(guó)STAGO公司COMPACT凝血分析儀分析（凝固酶法）活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、纖維蛋白原（Fibrinogen, FIB）、D-二聚體（D-Dimer, D-D）等凝血指標(biāo)，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書操作。

1.3.3 不良反應(yīng)包括梗死灶或其他部位腦出血、消化道出血、皮膚或牙齦出血、惡心嘔吐及肝腎功能損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS、BI及mRS評(píng)分比較

兩組患者治療前和治療后第14、30及90天NIHSS、BI評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS、BI評(píng)分有差別（F=73.514、136.541，均P=0.000）；②兩組NIHSS、BI評(píng)分有差別（F=19.276、26.108，均P=0.000），觀察組較對(duì)照組NIHSS評(píng)分低，而BI評(píng)分較高，相對(duì)神經(jīng)功能缺損改善程度與提高日常生活活動(dòng)能力效果較好；③兩組NIHSS、BI評(píng)分變化趨勢(shì)有差別（F=4.237、3.516，P=0.000、0.001）(見(jiàn)表3、4）。 兩組患者治療前mRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后第90天mRS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組和對(duì)照組患者治療后90 d的mRS評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.781和9.657，均P=0.000），兩組治療后mRS評(píng)分降低，且觀察組下降優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

表3 兩組患者治療前，治療后第14、30及90天NIHSS評(píng)分比較（n =58，±s）

表3 兩組患者治療前，治療后第14、30及90天NIHSS評(píng)分比較（n =58，±s）

組別治療前治療后第14天治療后第30天治療后第90天對(duì)照組14.48± 4.4710.81± 4.548.71±4.427.58±4.35觀察組14.05± 5.058.05± 4.846.24±4.455.01±4.21

表4 兩組患者治療前，治療后第14、30及90天BI評(píng)分比較（n =58，±s）

表4 兩組患者治療前，治療后第14、30及90天BI評(píng)分比較（n =58，±s）

組別治療前治療后第14天治療后第30天治療后第90天對(duì)照組30.12±10.3547.12±12.3552.84±11.3664.37±10.33觀察組31.23±9.3652.17±11.5968.34±10.8185.74±10.12

表5 兩組患者治療前、第90天mRS評(píng)分比較（n =58，±s）

表5 兩組患者治療前、第90天mRS評(píng)分比較（n =58，±s）

組別治療前治療后第90天對(duì)照組3.45±1.012.34±1.32觀察組3.38±0.931.26±0.95 t值0.0640.000 P值1.0137.896

2.2 兩組患者治療前后hs-CRP水平及凝血指標(biāo)比較

兩組患者治療前，以及治療后第7和14天hs-CRP水平比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的hs-CRP水平有差別（F=54.273，P=0.003）；②兩組hs-CRP水平有差別（F=13.412，P=0.001），觀察組hs-CRP水平較對(duì)照組低，相對(duì)抗炎效果較好；③兩組hs-CRP水平變化趨勢(shì)有差別（F=2.518，P=0.010）。兩組患者治療前APTT、PT、D-D及FIB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后第14天APTT及PT與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后APTT、PT水平較對(duì)照組升高（P＞0.05）。兩組患者DD、FIB水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組患者D-D、FIB水平較對(duì)照組下降（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

2.3 臨床療效

觀察組與對(duì)照組患者總有效率分別為94.83%、77.59%。兩組患者總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.249，P=0.012）；觀察組患者總有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)表7。

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.256，P=0.341）。兩組患者未出現(xiàn)肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。見(jiàn)表8。

表6 兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平及凝血指標(biāo)比較（n =58，±s）

表6 兩組患者h(yuǎn)s-CRP水平及凝血指標(biāo)比較（n =58，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

組別hs-CRP/（mg/L）APTT/s治療前治療后第7天治療后第14天治療前治療后第14天對(duì)照組7.89±3.9812.98±4.456.06±5.2130.81±10.0129.94±9.56觀察組8.04±4.1111.28±6.364.31±3.1930.52±10.1531.87±9.06 t值1.0861.7134.7920.5460.611 P值0.9010.4860.0010.3810.297組別PT/sD-D/（mg/L）FIb（g/L）治療前治療后第14天治療前治療后第14天治療前治療后第14天對(duì)照組12.47±2.0311.67±2.351.97±0.640.78±0.12?4.09±1.923.58±1.62?觀察組12.51±2.1713.11±2.281.88±0.730.39±0.05?4.20±1.763.03±1.24?t值0.4180.7080.4473.1150.3442.184 P值0.7580.4850.2730.0020.7210.011

表7 兩組臨床療效比較 [n =58，例（%）]

表8 兩組患者不良反應(yīng)比較（n =58）

3 討論

PIS為一種特殊類型的缺血性腦卒中，發(fā)生率為20%～40%。由于血栓在原位前移或后移、栓子脫落及在新的位置停留，因錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)機(jī)，引起同一血管供血區(qū)重復(fù)受損或原有神經(jīng)功能缺損逐漸加重等癥狀[12-13]。如果能在發(fā)病早期給予更加精準(zhǔn)、有效的抗血小板干預(yù)，可降低卒中負(fù)擔(dān)，有望使PIS患者在最大程度獲益。阿司匹林是一種環(huán)氧酶抑制劑，通過(guò)抑制血栓素A2生成有效擴(kuò)張血管[14]；氯吡格雷通過(guò)CYP450酶代謝，抑制二磷酸腺苷與其血小板P2Y12受體的結(jié)合及其介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化抑制血小板聚集。兩者聯(lián)合從不同途徑發(fā)揮作用[15]，已成為目前急性缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但治療SIP療效欠佳[16]，且長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)藥物抵抗與胃腸道等反應(yīng)。替羅非班與傳統(tǒng)抗血小板藥物相比，可通過(guò)選擇性與血小板膜上Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷后者與FIB的結(jié)合，從而抑制血小板集聚及血栓形成、延長(zhǎng)出血時(shí)間、改善血管灌注及保護(hù)血管內(nèi)皮功能[17]。

PIS重要誘因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化，而慢性炎癥反應(yīng)又可促進(jìn)該過(guò)程的進(jìn)展，hs-CRP作為易損斑塊炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，反映心腦血管炎癥反應(yīng)活躍度及其組織損傷程度，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化形成[18-19]。本研究顯示，兩組治療后第7天hs-CRP增加，提示此時(shí)組織炎癥反應(yīng)活躍。兩組患者治療后第14天hs-CRP較前下降，觀察組均低于對(duì)照組，表明替羅非班聯(lián)合雙抗治療可進(jìn)一步加強(qiáng)抗炎、抗栓作用。PIS主要病理生理過(guò)程為體內(nèi)凝血與纖溶兩大系統(tǒng)失衡。APTT、PT為機(jī)體內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)重要標(biāo)志，F(xiàn)IB與D-D可反應(yīng)血漿高凝狀態(tài)。本研究顯示，PIS患者血漿處于高凝狀態(tài)，從而使FIB增加，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而激活纖溶系統(tǒng)使血漿D-D增加[20]。相關(guān)研究指出，PIS患者FIB、D-D水平分別于第3、7天達(dá)到高峰，第14天降至正常，提示早期給予精準(zhǔn)、有效的抗血小板治療可極大程度改善患者血液高凝狀態(tài)，緩解腦組織缺血及再灌注損傷[21]。替羅非班半衰期短、起效快，數(shù)分鐘內(nèi)即可快速抑制血小板聚集，故PIS患者早期給予替羅非班持續(xù)靜脈泵入2、3 d待病情穩(wěn)定后給予雙抗序貫治療可重建血運(yùn)，開通閉塞血管、較大程度緩解患者病情。

本研究通過(guò)比較兩組患者治療后NIHSS、BI及mRS評(píng)分與總有效率，提示替羅非班聯(lián)合雙抗在改善PIS患者神經(jīng)功能缺損癥狀及提高日常生活質(zhì)量發(fā)揮積極作用，臨床療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。此外，兩組患者治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，提示觀察組聯(lián)合用藥安全性較高。但本研究為單中心研究，且樣本量較小、觀察時(shí)間較短，其結(jié)論尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照進(jìn)一步研究支持。