全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)聯(lián)合生物制劑治療髖骨關(guān)節(jié)炎的效果及對S100A12、基質(zhì)金屬蛋白酶-13水平的影響

袁凱旋，童培建

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,浙江 杭州 310006）

髖骨關(guān)節(jié)炎（hip osteoarthritis,HOA）是臨床常見的一種慢性進(jìn)展性骨關(guān)節(jié)病，臨床主要表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)的疼痛及功能障礙，嚴(yán)重者可并發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎，嚴(yán)重影響患者的日常生活，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[1]。髖骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前臨床治療以減輕疼痛，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能等對癥治療為主[2]。髖骨關(guān)節(jié)炎后期由于關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重受損，保守治療效果欠佳，常需行外科手術(shù)治療，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是較常用的手術(shù)治療方法。有研究表明[3]，HOA的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的細(xì)胞因子密切相關(guān)，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者體內(nèi)仍存在相關(guān)細(xì)胞因子，術(shù)后的治療也十分重要，而傳統(tǒng)藥物治療效果有限，生物制劑對關(guān)節(jié)炎的治療具有較好的效果，但對HOA患者的治療效果尚有待更多的研究證實。研究顯示[4]，細(xì)胞因子、酶類與HOA的發(fā)病關(guān)系密切，在HOA進(jìn)展過程中起重要作用，鈣結(jié)合蛋白（calcium binding protein）及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）為近期研究熱點，其中MMP-13是MMP的一種，S100A12是鈣結(jié)合蛋白的一種。本研究觀察全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)聯(lián)合生物制劑治療髖骨關(guān)節(jié)炎的效果，并對髖骨關(guān)節(jié)炎患者S100A12、MMP-13水平進(jìn)行檢測，以期對臨床治療效果提供一定的指示作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2017年12月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的128例HOA患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對照組，各64例。觀察組：男性37例，女性27例；年齡49～75歲，平均（57.37±14.67）歲；單側(cè)患髖41例，雙側(cè)患髖23例；臨床分期進(jìn)展期38例，晚期26例。對照組：男性35例，女性29例；年齡48～73歲，平均（55.59±15.31）歲；單側(cè)患髖40例，雙側(cè)患髖24例；臨床分期進(jìn)展期36例，晚期28例。研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。兩組患者在性別、年齡、臨床分期等一般資料上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～75歲；②患者癥狀體征及輔助檢查符合OA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③Harris評分＜70分[6]；④內(nèi)科治療效果不佳，具有手術(shù)指征[5]；⑤對本研究相關(guān)內(nèi)容知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在心肺腦腎損害、凝血等功能異常，具有手術(shù)禁忌證；②合并妊娠、惡性腫瘤；③既往3個月內(nèi)使用過生物制劑。

1.3 方法

對照組患者在入院后完成常規(guī)的全身狀態(tài)評估，入院1周內(nèi)完成全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，手術(shù)方法[7-8]：患者取健側(cè)臥位，采用硬脊膜外阻滯麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，后外側(cè)入路法暴露髖關(guān)節(jié)后部，切除關(guān)節(jié)囊周圍纖維組織，顯露髖臼及股骨頭，行股骨頸部截骨；尋找至真臼并清除其周圍組織，髖臼銼磨挫髖臼至合適包容程度，安裝髖臼假體及襯墊，矩形骨刀在股骨截骨面開槽，使用髓腔銼將髓腔擴(kuò)至滿意大小，選擇合適的股骨假體安裝試模，試用合適后安裝股骨假體，復(fù)位髖關(guān)節(jié)，并檢查關(guān)節(jié)活動度和松弛度，放置硅膠引流管，逐層縫合。術(shù)后給予第2代頭孢菌素預(yù)防感染，若患者未出現(xiàn)發(fā)熱及傷口紅腫等感染表現(xiàn)，則使用時間為72 h，若出現(xiàn)感染則延長療程并行藥敏等輔助檢查。皮下注射低分子肝素鈉（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，H20090246，0.3 ml：3 200 IU）預(yù)防血栓 ；常規(guī)術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練。

觀察組在該基礎(chǔ)上聯(lián)合生物制劑治療，生物制劑藥物方案選其一：①依那西普（惠氏制藥有限公司，S20150009，25 mg）50 mg，1次/周，皮下注射；②英夫利昔單抗（西安楊森制藥有限公司，S20171001，100 mg）3～5 mg/kg，1次/2周，靜脈滴注；③阿達(dá)木單抗（艾伯維醫(yī)藥有限公司，S20160019，40 mg）40 mg，1次/2周，皮下注射。上述治療方案治療12周。

1.4 觀測指標(biāo)

1.4.1 手術(shù)相關(guān)情況觀察兩組患者手術(shù)所用時間、術(shù)中出血量以及術(shù)后引流量情況。

1.4.2 療效評價①疼痛評價[9]：治療 12 周后采用視覺模擬評分法（VAS）對兩組患者治療前后疼痛變化情況評分，0分為疼痛感覺最低，10分為極度疼痛，評分越高疼痛程度越重。②Harris評分[10]：治療前后從關(guān)節(jié)畸形、疼痛程度、關(guān)節(jié)活動范圍以及關(guān)節(jié)功能4個方面進(jìn)行評價，得分越高，提示恢復(fù)程度越好。

1.4.3 血清炎癥指標(biāo)血清 ：治療前后抽取空腹肘靜脈血5 ml，離心獲得血清。使用ELISA檢測血清C反應(yīng)蛋白（CRP）以及白細(xì)胞介素-18（IL-18）含量，試劑盒購于深圳欣博盛生物科技有限公司，按照說明書步驟進(jìn)行操作。

1.4.4 血清S100A12、MMP-13 含量 取上述血清，ELISA法檢測血清S100A12以及MMP-13含量，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司，按照說明書進(jìn)行操作。

1.4.5 影像學(xué)評價每 4 周復(fù)查 1 次 X 射線骨盆 +髖關(guān)節(jié)正側(cè)位片，治療12周后，第3次復(fù)查髖關(guān)節(jié)X射線片，由2位高級職稱骨科醫(yī)師和2位高級職稱影像科醫(yī)師對患者的X射線片（正側(cè)位）進(jìn)行分析評價。采用K-L分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級（骨關(guān)節(jié)炎前期）為可疑關(guān)節(jié)間隙狹窄和可能唇樣增生；Ⅱ級（早期骨關(guān)節(jié)炎）為肯定骨贅和可能關(guān)節(jié)間隙狹窄；Ⅲ級（進(jìn)展期骨關(guān)節(jié)炎）為多發(fā)性骨贅，肯定關(guān)節(jié)間隙狹窄、硬化和可能骨端變形；Ⅳ級（晚期骨關(guān)節(jié)炎）為大骨贅，關(guān)節(jié)間隙狹窄、嚴(yán)重硬化和肯定骨端變形[11]。

1.4.6 不良反應(yīng)兩組患者術(shù)后隨訪 6 個月，囑患者每周復(fù)診1次，觀察患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，每4周復(fù)查1次X射線片，觀察兩組患者是否出現(xiàn)假體的松動、脫位、斷裂等異常情況[12]：①可能松動：任一攝片方位下柄周圍50%～99%存在透亮線；②可疑松動：任一攝片方位下柄周圍100%存在透亮線；③絕對松動：假體出現(xiàn)移位（柄-骨水泥或骨水泥-骨界面）、柄或骨水泥斷裂。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)指標(biāo)比較

兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量及術(shù)后引流量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后VAS及Harris評分比較

兩組治療前VAS及Harris評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后，兩組VAS及Harris評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），VAS評分降低，Harris評分升高，且觀察組均優(yōu)于對照組。見表2、3。

2.3 治療前后血清CRP及IL-18水平比較

治療前，兩組血清CRP及IL-18水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后，兩組血清CRP及IL-18水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），均較治療前降低，且觀察組各指標(biāo)低于對照組。見表4。

2.4 兩組治療前后S100A12、MMP-13水平的比較

治療前，兩組血清S100A12、MMP-13水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療12周后，兩組血清S100A12、MMP-13水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），均較治療前降低且觀察組低于對照組。見表5。

2.5 兩組治療前后影像學(xué)結(jié)果比較

治療前，兩組K-L分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療12周后，兩組K-L分級比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組影像學(xué)穩(wěn)定率高于對照組（P ＜0.05）。見表6。

表1 兩組臨床手術(shù)指標(biāo)比較 （n =64，±s）

表1 兩組臨床手術(shù)指標(biāo)比較 （n =64，±s）

觀察組 112.36±15.36 267.38±26.63 185.67±11.17對照組 110.98±16.62 271.45±24.37 183.46±12.25 t值 0.488 0.902 1.066images/BZ_55_1281_2351_2244_2422.pngimages/BZ_55_1281_2634_2244_2705.png

表2 兩組治療前后VAS評分比較 （n =64，分，±s）

表2 兩組治療前后VAS評分比較 （n =64，分，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組 5.43±1.23 1.23±0.31 26.489 0.000對照組 5.39±1.21 1.74±0.64 21.332 0.000 t值 0.185 5.737 P值 0.853 0.000

表3 兩組治療前后Harris評分比較 （n =64，分，x±s）

表4 兩組治療前后血清CRP及IL-18水平比較（n =64，x±s）

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

術(shù)后兩組患者假體位置良好，無松動及脫位，均未發(fā)生感染。觀察組服藥期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表5 兩組治療前后S100A12、MMP-13水平比較（n =64，ng/ml，x±s）

表6 兩組治療前后影像學(xué)結(jié)果比較 （n =64）

3 討論

髖關(guān)節(jié)是人體最主要的負(fù)重關(guān)節(jié)，肥胖及年老的患者常出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)的損害，HOA是一種慢性退行性病變，常見于老年人，具有起病緩慢，病程持續(xù)進(jìn)展等特點[13-14]。病情進(jìn)展到后期，患者常出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛伴有活動功能障礙和畸形，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。

生物制劑可特異性抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）的功能，較好的控制關(guān)節(jié)的炎癥，恢復(fù)患者關(guān)節(jié)功能，減輕關(guān)節(jié)疼痛，目前臨床已使用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的治療并取得較好的療效[15]。SUH等[16]使用TNF-α抑制劑治療強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎取得較好的療效并證實其安全性良好。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組手術(shù)時間、術(shù)中出血量及術(shù)后引流量均無差異。治療12周后，兩組患者VAS評分降低，Harris評分升高，且觀察組各指標(biāo)優(yōu)于對照組。兩組患者血清CPR以及IL-18水平均下降，且觀察組的下降更明顯。此外，本研究表明觀察組患者影像學(xué)穩(wěn)定率高于對照組。提示HOA患者服用生物制劑治療對手術(shù)效果無影響，髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)聯(lián)合生物制劑治療HOA能降低患者的炎癥指標(biāo)，從而減輕患者疼痛，并促進(jìn)患者髖關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。究其原因，TNF-α是一種重要的炎癥因子，觀察組加用的生物制劑為TNF-α抑制劑，能夠抑制TNF-α活性，阻斷TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞黏附，減少T細(xì)胞在關(guān)節(jié)腔的聚集，減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)[17-18]。

S100A12是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，對鈣離子有較高的親和力，可通過控制細(xì)胞通路參與炎癥細(xì)胞的激活區(qū)劃以及代謝等過程，在炎癥的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵的作用[19]?；そM織是位于關(guān)節(jié)腔的主要組織，有研究顯示[20]，滑膜組織的炎癥可能是促進(jìn)HOA發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，髖關(guān)節(jié)滑膜出現(xiàn)炎癥時會產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)如MMP、白細(xì)胞介素等，參與HOA發(fā)生、發(fā)展的全過程，MMP-13是MMP的一種，在HOA患者中異常表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者S100A12、MMP-13水平均較高，提示S100A12、MMP-13參與HOA的發(fā)病，治療12周后，兩組患者血清S100A12、MMP-13水平均上有所降低，且觀察組更低于對照組。觀察組使用全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)聯(lián)合生物制劑，在關(guān)節(jié)置換的基礎(chǔ)上進(jìn)一步抑制患者炎癥狀態(tài)，減少炎癥因子的表達(dá)，改善患者體內(nèi)S100A12、MMP-13水平，有助于減輕患者關(guān)節(jié)損害，緩解病變。

本研究入組患者治療12周后K-L分級均降低，觀察組優(yōu)于對照組，且觀察組影像學(xué)穩(wěn)定率高于對照組，這說明全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)聯(lián)合生物制劑能更快促進(jìn)髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，與上述炎癥因子、Harris評分等指標(biāo)的變化趨勢相符合。而兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，提示了聯(lián)合治療的安全性。

此外，本研究存在一定的不足之處，一方面是入組對象少、規(guī)模較小，可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，需要大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗證。另一方面，生物制劑價格較高，其聯(lián)合全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療HOA的對患者是一種較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)聯(lián)合生物制劑治療HOA能改善患者髖骨關(guān)節(jié)功能，改善血清炎癥指標(biāo)以及S100A12、MMP-13水平，促進(jìn)患者關(guān)節(jié)的恢復(fù)，同時具有較好的安全性。