前列腺導(dǎo)管腺癌2例報(bào)告

李凱 付啟忠 劉穎

前列腺導(dǎo)管腺癌(prostatic ductal adenocarcinoma, PDA)是前列腺癌中一種罕見的亞型，根據(jù)2016 WHO分類，前列腺上皮性腫瘤可分為腺泡癌、導(dǎo)管腺癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌，在上述亞型中，導(dǎo)管腺癌的發(fā)病率排第二(0.5%～3.2%)[1-2]。我院2017年4月至2018年12月收治2例PDA患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

病例1，男，79歲，因“尿頻3月，發(fā)現(xiàn)無痛肉眼血尿3周”入院。初始時(shí)，患者就診于我院感染科，發(fā)現(xiàn)PSA 15.5 ng/ml，前列腺M(fèi)RI平掃+增強(qiáng)提示前列腺左側(cè)外周帶占位，前列腺癌可能。后轉(zhuǎn)至我科，行直腸指檢：前列腺左側(cè)葉可觸及腫塊，直徑約2 cm，質(zhì)硬，表面不光滑，中央溝變淺，右側(cè)葉質(zhì)韌，表面光滑，未觸及明顯結(jié)節(jié)。胸部CT未提示明顯異常，泌尿系CT報(bào)告前列腺增大并鈣化，尿常規(guī)提示尿路感染。為進(jìn)一步判斷前列腺病變的良惡性，行超聲引導(dǎo)下經(jīng)會(huì)陰穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理提示前列腺增生伴慢性炎?；颊呷朐呵鞍橛信拍驎r(shí)尿線變細(xì)、尿后滴瀝等癥狀，為解決患者排尿困難癥狀，遂行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，術(shù)中病理提示尿路上皮癌傾向，遂同時(shí)行睪丸去勢(shì)術(shù)，最終術(shù)后病理回報(bào)PDA。術(shù)后免疫組化檢查：CK7(-)、CK20(-)、PSA(+)、P63(-)、P504S(灶狀+)、CK34βE12(-)、Ki-67約30%(圖1)。患者術(shù)后復(fù)查PSA 1.390 ng/ml，術(shù)后定期口服比卡魯胺(50 mg，1次/d)，術(shù)后排尿通暢，血尿消失。隨訪1年，復(fù)查PSA 0.003 ng/ml，未見轉(zhuǎn)移。

病例2，男，80歲，因“慢性胃炎”入住我院消化內(nèi)科，檢查發(fā)現(xiàn)PSA 19.24 ng/ml，前列腺M(fèi)RI平掃+增強(qiáng)提示前列腺增生，無肉眼血尿，初步診斷為前列腺增生。后轉(zhuǎn)至我科，復(fù)查PSA 21.350 ng/ml，全身骨顯像提示左后第7、9、11肋根部及右后第9肋根部、第3腰椎放射核素分布增強(qiáng)，骨轉(zhuǎn)移可能性大。進(jìn)一步行前列腺穿刺術(shù)判斷前列腺病變的良惡性，前列腺穿刺回報(bào)PDA(圖2)。術(shù)后免疫組化檢查：Gleason 4級(jí)，PSA(+)、P504S(+)、P63(基底細(xì)胞-)、CK34βE12(基底細(xì)胞-)、Ki-67約5%。術(shù)后開始口服比卡魯胺(50 mg，1次/d)聯(lián)合醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑皮下注射(3.6 mg，1次/月)持續(xù)術(shù)前內(nèi)分泌輔助治療。穿刺術(shù)后3個(gè)月行經(jīng)會(huì)陰前列腺癌放射性粒子植入術(shù)，術(shù)后繼續(xù)內(nèi)分泌治療，藥物同術(shù)前。隨訪5個(gè)月，復(fù)查PSA<0.003 ng/ml，全身骨顯像放射核素分布同前。

圖1 P504S陽性(免疫組化染色，×100)圖2 乳頭狀，高柱狀，假復(fù)層，核深染(HE染色，×100)

討論P(yáng)DA是前列腺癌中一種罕見的亞型,一般單純PDA比較少見,多數(shù)合并腺泡腺癌，也有部分合并浸潤癌、篩狀癌或?qū)嶓w癌，約占前列腺癌的5%[3]。PDA發(fā)病年齡為60～80歲，患者多表現(xiàn)血尿、尿路梗阻等癥狀，膀胱鏡下可見絨毛或息肉樣病變[4],PSA大多<4 ng/ml。本組病例1臨床癥狀表現(xiàn)為無痛肉眼血尿，病例2沒有明顯的尿路癥狀。

PDA在顯微鏡下可見高柱狀細(xì)胞排列的擴(kuò)張腺體，這種細(xì)胞在單層或假復(fù)層中均可發(fā)現(xiàn)，可分為篩狀型、乳頭狀型和實(shí)性型3種類型，以乳頭狀型最為常見。鏡下為假復(fù)層柱狀上皮排列的中央纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞質(zhì)表現(xiàn)為兩親性，并具有明顯的管腔邊界，核質(zhì)比低，核染色質(zhì)化以及突出的核仁，這些形態(tài)學(xué)改變一般可以診斷為PDA[5]。篩狀型通常發(fā)生在混合類型中，外周的上皮通常是柱狀的，中央腺體呈立方形排列，腺泡腫瘤成分可占10%～90%[2]。本組2例患者術(shù)后癌組織表現(xiàn)為乳頭狀及篩孔狀，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。確診PDA還需進(jìn)一步行免疫組化檢測(cè)，通常CK7和CK20表達(dá)陰性[6]。PSA和前列腺特異性酸性磷酸酶(prostate specific acid phosphatase, PSAP)表達(dá)陽性，提示腫瘤來源于前列腺[5]，然而PSA和PSAP陽性并不是PDA獨(dú)有的，在Gleason 8分及以上的腺泡腫瘤中也有少量表達(dá)[7]。腫瘤抑制基因p16和p53在PDA中明顯表達(dá)[2]，并且發(fā)現(xiàn)P16蛋白在腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)中發(fā)揮作用[6]。Patil等[8]對(duì)61例PDA進(jìn)行研究，其中單純PDA 22例，導(dǎo)管/腺泡混合癌39例，發(fā)現(xiàn)超過10%的導(dǎo)管/腺泡混合癌的鏡下表現(xiàn)與單純PDA表現(xiàn)相似；Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PDA中的組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(ehhancer of zeste homolog 2, EZH2)蛋白高表達(dá)；免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PDA中的絲氨酸蛋白酶抑制因子(serine protease inhibitor kazal type 1, SPINK1)表達(dá)陽性，EZH2和SPINK1陽性表達(dá)有助于我們?cè)谂R床工作中更準(zhǔn)確診斷PDA。

PDA常與以下疾病相鑒別：①高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia, HGPIN)：最常見的形態(tài)學(xué)特征是存在巨核細(xì)胞[9]。在形態(tài)學(xué)上，HGPIN顯示上皮細(xì)胞的乳頭狀突起，具有突出的細(xì)胞多形性，嗜酸性粒細(xì)胞核和基底細(xì)胞。在免疫組化上，與通常不含基底細(xì)胞的PDA相比，HGPIN通常顯示彌漫性或斑片狀的基底細(xì)胞。②前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌(intraductal carcinoma of the prostate, IDC)：PDA與IDC可通過PDA的特征性乳頭狀或罕見的篩狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒別，若是無法鏡下鑒別，則需要進(jìn)一步結(jié)合免疫組化檢測(cè)，如通過是否存在基底細(xì)胞，以及PDA表達(dá)抑癌基因PTEN而IDC中PTEN缺失。如果免疫組化無法區(qū)分時(shí)，建議在觀察到完整的前列腺導(dǎo)管擴(kuò)張的情況下，應(yīng)考慮浸潤性導(dǎo)管腺癌[10]。③尿路上皮癌和結(jié)腸腺癌：免疫組化在區(qū)分尿路上皮癌和PDA方面較為明確。尿路上皮癌通常表達(dá)高分子角蛋白HMWCK(34βE12和CK5/6)、P63，而P504S、PSMA、PSA、αMACR表達(dá)陰性[11]。結(jié)腸腺癌是由乳頭狀結(jié)構(gòu)的柱狀細(xì)胞組成，通常具有突出的壞死，腫瘤細(xì)胞通常含有粘蛋白，可以通過粘蛋白和壞死的存在來區(qū)分是PDA還是結(jié)腸腺癌。

目前PDA的治療方式主要包括根治性前列腺切除術(shù)、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。在早期研究中，人們認(rèn)為PDA類似子宮內(nèi)膜樣癌，對(duì)內(nèi)分泌治療無效，但隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)PDA與其他類型前列腺癌都對(duì)內(nèi)分泌治療有效。本組病例1，采用睪丸切除術(shù)并結(jié)合口服比卡魯胺治療。PDA易轉(zhuǎn)移，有文獻(xiàn)報(bào)道PDA患者前列腺外浸潤可達(dá)93%，陽性手術(shù)切緣占47%，精囊浸潤占40%，27%的患者有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PDA惡性程度高，且易復(fù)發(fā)，術(shù)后應(yīng)積極聯(lián)合輔助化療[4]。關(guān)于PDA的治療方法選擇，有學(xué)者建議盡早根治性切除前列腺，Packiam等[12]認(rèn)為PDA患者甚至比Gleason 8～10分的腺泡腺癌更適合行根治性前列腺切除術(shù)。并且單純PDA患者根治性前列腺切除術(shù)后的預(yù)后比混合腫瘤患者更好，平均存活時(shí)間分別為13.9和8.9年[13]。但Orihuela等[14]認(rèn)為放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能是局部PDA患者的最佳治療選擇，而放療被認(rèn)為有助于控制局部復(fù)發(fā)。本組病例2，我們通過經(jīng)會(huì)陰前列腺癌粒子植入術(shù)進(jìn)行放療，并且術(shù)后結(jié)合比卡魯胺聯(lián)合醋酸戈舍瑞林內(nèi)分泌治療，患者術(shù)前PSA為19.24 ng/ml，術(shù)后降至0.221 ng/ml，PSA明顯降低。PDA一般好發(fā)于老年人，由于老年患者身體狀況差，手術(shù)指征需要嚴(yán)格把握，經(jīng)會(huì)陰前列腺癌粒子植入術(shù)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小，且手術(shù)效果也更佳。對(duì)于PDA治療后的隨訪，SPINK1結(jié)合PSA可作為患者術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床指標(biāo)，Vinceneux等[15]研究發(fā)現(xiàn)SPINK1過表達(dá)(P=0.017)和PSA陰性(P=0.02)與生化復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。根據(jù)Martorana等[16]的建議，對(duì)于PDA術(shù)后隨訪，PET-CT應(yīng)該納入隨訪檢查，可早期發(fā)現(xiàn)患者是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。