彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并高鈣危象的診斷與治療

鐘少東　王佩雙　張琳琳

摘要 目的：總結(jié)合并高鈣血癥彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的診斷與治療經(jīng)驗(yàn)。方法：收治合并高鈣血癥的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者1例，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：患者經(jīng)左髖部骨質(zhì)穿刺活檢病理明確診斷后行R-DA-EPOCH方案化療，化療期間予以水化、堿化尿液、保肝、護(hù)胃、止吐及加強(qiáng)血?dú)夥治霰O(jiān)測等處理，化療過程順利，治療后患者復(fù)查血鈣及血肌酐恢復(fù)至正常范圍，頭面部及背部軟組織包塊消失。隨訪過程中患者規(guī)律化療，未再出現(xiàn)高鈣血癥及急性腎損傷。結(jié)論：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并高鈣血癥確診依靠病理結(jié)果，該病預(yù)后差，需早期針對原發(fā)病治療。

關(guān)鍵詞 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;高鈣危象;診斷與治療

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL中發(fā)病率最高的病理類型。DLBCL在我國占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%"。DLBCL主要表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)迅速腫大的淋巴結(jié)，部分患者合并有淋巴結(jié)結(jié)外病變，臨床癥狀與腫瘤所累及部位有關(guān)。DLBCL作為一種侵襲性NHL，其自然病程相對較短。高鈣危象即重度高鈣血癥，指血鈣>3.75mmol/L，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的胃腸道癥狀、腎功能損害、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及心律失常等一系列臨床征象。目前多數(shù)高鈣血癥主要與惡性腫瘤及甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。臨床上合并高鈣血癥的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)報(bào)道仍較少見。2017年8月收治合并高鈣血癥的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者1例，現(xiàn)收集患者臨床資料，總結(jié)診斷與治療經(jīng)驗(yàn)，報(bào)告如下。

病歷資料

患者，男，18歲，因“左髖部疼痛1個(gè)月余，加重1周”于2017年8月3日人院?；颊哂谌嗽呵?個(gè)月出現(xiàn)左髖部疼痛，后進(jìn)展為四肢及肩背部疼痛，并逐漸出現(xiàn)頭部及背部軟組織包塊，入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，疼痛及軟組織包塊無改善，就診于我院骨科。影像學(xué)檢查提示多發(fā)胸椎及附件、肋骨、雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、雙側(cè)頂骨骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊形成，考慮造血系統(tǒng)疾病所致的可能，行左髖部骨質(zhì)穿刺活檢病理提示：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化標(biāo)記結(jié)果：CD20（+），PAX-5（+），c-Myc（+，約30%），MUM-1（+），Bcl-6（+），Bel-2（+），CD5（+），CD3（-），CD10（-），CD30（-），TdT（-），HMB45（-），MP0（-），Ki-67（+，約90%）。確診為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（Non-GCB型，IV期B組，NCCN-IPI4分，ECOG2分，中高危）。轉(zhuǎn)人我院血液科，完善血生化提示尿素氮22.2mmol/L，肌酐380μmol/L，鈣3.88mmol/L，因存在高鈣危象、急性腎損傷，轉(zhuǎn)人我科加強(qiáng)監(jiān)護(hù)治療，同時(shí)完善化療前檢查，排除化療禁忌，于2017年8月5日行R-DA-EPOCH方案化療，化療期間予水化、堿化尿液、保肝、護(hù)胃、止吐及加強(qiáng)血?dú)夥治霰O(jiān)測等處理，化療過程順利，治療后患者復(fù)查血鈣及血肌酐，恢復(fù)至正常范圍（肌酐132μmol/L，尿素氮9.5mmol/L，鈣1.89mmol/L），頭面部及背部軟組織包塊消失。出院后患者于2017年8月28日及9月20日再次人我院血液科行2個(gè)療程R-DA-EPOCH方案化療?？紤]到患者DLBCL疾病惡性度高，擬行自體造血干細(xì)胞移植以改善預(yù)后，完善PET-CT評估病情為部分緩解后，于2017年10月11日行R+Hyper-CVAD方案，上半療程化療，化療后患者出現(xiàn)骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，予以促骨髓造血、抗感染對癥處理后體溫正常，粒細(xì)胞恢復(fù)正常。2017年11月14日經(jīng)復(fù)查PET-CT，評估病情后行R+Hyper-CVAD下半療程化療動(dòng)員干細(xì)胞?；颊唠S訪期間血鈣水平及腎功能正常，目前一般情況良好，規(guī)律化療中。

討論

高鈣血癥是指血鈣>2.6mmolL，臨床上主要表現(xiàn)為消化道癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、便秘，及乏力、肌張力減低，煩渴，多飲多尿，嗜睡，甚至昏迷等多系統(tǒng)癥狀，其臨床表現(xiàn)與血鈣升高幅度和升高速度有關(guān)。重度高鈣血癥即高鈣危象，指血鈣>3.75mmol/L。高鈣血癥作為惡性腫瘤并發(fā)癥之一，稱為惡性腫瘤性高鈣血癥，可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟受損，甚至心跳驟停。血液系統(tǒng)相關(guān)腫瘤伴發(fā)高鈣血癥者以多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤多見。其中NHL中成人T細(xì)胞淋巴瘤患者高鈣血癥的發(fā)生率較高，DLBCL合并高鈣血癥發(fā)生率較低。Majumdar等研究B細(xì)胞NHL約7.1%發(fā)生高鈣血癥凹，中位生存期僅9個(gè)月。此外，惡性腫瘤性高鈣血癥多見于晚期腫瘤患者，多合并營養(yǎng)不良，甚至惡液質(zhì)狀態(tài)，一般情況較差。詹繼東等研究惡性腫瘤性高鈣血癥與年齡、臨床分期、血清總鈣、血清白蛋白水平有關(guān)”，中位生存時(shí)間為96d，故測定血清游離鈣水平對判斷惡性腫瘤性高鈣血癥具有較高臨床價(jià)值。

DLBCL患者發(fā)生高鈣血癥的主要原因：①局部溶骨性高鈣血癥：腫瘤細(xì)胞過度生長、破壞局部骨質(zhì)，使過量的鈣從骨中動(dòng)員出來進(jìn)人血液中，超過了腎臟的排泄水平，激發(fā)骨質(zhì)吸收，增加膠原纖維和溶酶體酶的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)溶解、高鈣血癥等。②體液性高鈣血癥：因?yàn)槟[瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生的可升高血鈣的體液因子，以及分泌的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PTHrP可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，刺激破骨細(xì)胞釋放核因子KB（NF-KB）受體活化因子配體（RANKL），RANK-RANKL反應(yīng)進(jìn)一步激活某些重要核因子，如NF-KB、p38MAPK通路及cJun氨基末端激酶（JNK）通路等，進(jìn)而激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號通路，發(fā)揮誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化、活化破骨細(xì)胞及延長其生存時(shí)間的作用”。Jung等研究發(fā)現(xiàn)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者1例合并高鈣血癥凹，患者PTHrP水平升高，PTH水平降低，表明淋巴瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的PTHrP可能是導(dǎo)致高鈣血癥的機(jī)制之一。蘇航等報(bào)道間，復(fù)發(fā)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤組織中存在PTHrP及LH-2高表達(dá)，可導(dǎo)致高鈣血癥，引起病情的急劇惡化。③腫瘤高負(fù)荷：晚期惡性腫瘤患者腫瘤細(xì)胞的高負(fù)荷，與病情迅速進(jìn)展及化療藥物引起的腫瘤細(xì)胞裂解有關(guān)，

高鈣血癥的治療：依據(jù)患者血鈣升高程度、伴隨癥狀、發(fā)病機(jī)制的不同，治療有所區(qū)別。一般治療基本原則：①停止外源性鈣的攝人，促進(jìn)鈣排出，充分水化，恢復(fù)血容量。②降鈣素及雙磷酸鹽：通過抑制骨的吸收，促進(jìn)尿鈣的排泄，從而降低血清鈣離子的水平。③糖皮質(zhì)激素：通過抑制骨的吸收及骨形成、促進(jìn)腎臟尿鈣的排泄、減少鈣在腸道的吸收，降低血鈣水平。④明確診斷后盡早開始化療，治療原發(fā)病是根本措施。

惡性淋巴瘤合并急性腎損傷，根據(jù)病因主要有淋巴瘤的腎臟浸潤、腎小球病變和電解質(zhì)紊亂等3種類型”。本例患者明確診斷后，因高鈣血癥、急性腎損傷轉(zhuǎn)人我科，尿常規(guī)顯示尿蛋白陰性，考慮患者有急性腎損傷與高鈣危象，這與嚴(yán)重脫水、有效腎血流量灌注不足有關(guān)。予以積極補(bǔ)液，改善有效血容量后，聯(lián)系血液科專科協(xié)同制定化療方案，早期針對原發(fā)病治療，治療后患者復(fù)查血鈣及血肌酐，恢復(fù)至正常范圍，且隨訪期間腎功能正常，無再發(fā)高鈣血癥。

相關(guān)研究證實(shí)圈，惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥患者，生存期明顯短于未伴有高鈣血癥患者，其是重要的預(yù)后不良因素。臨床遇到高鈣血癥患者，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，完善血電解質(zhì)及肝、腎功能等檢查，排除PTH相關(guān)的高鈣血癥。惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥患者多與高負(fù)荷腫瘤細(xì)胞、多器官功能衰竭及腫瘤細(xì)胞多藥耐藥等有關(guān)，一經(jīng)確診，多屬疾病晚期，生存期短，值得臨床醫(yī)生重視。

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