基于經驗模式分解的心肺耦合技術在兒童睡眠分析中的應用

劉冬冬，郭丹，吳慧莉，孫汝山，Chung-Kang Peng

1. 首都醫(yī)科大學 生物醫(yī)學工程學院，北京 100069；2. Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard University, Boston MA 02215, USA；3. 煤炭總醫(yī)院 耳鼻喉科，北京 100028

引言

睡眠呼吸紊亂（Sleep-Disordered Breathing，SDB）是睡眠階段極為嚴重且常見的一類疾病，以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，OSAHS）為例，流行病學調查結果顯示，全年齡組OSAHS 的患病率高達2%～19%。而兒童的睡眠呼吸紊亂發(fā)病率為1%～3%，另有3%～12%存在睡眠期間習慣性打鼾[1-4]。SDB 是導致兒童低氧血癥、高碳酸血癥、注意力缺陷、學習與執(zhí)行能力下降等表現(xiàn)的重要原因[5-6]。

目前，臨床上SDB 診斷和療效評估標準體系主要基于整夜多導睡眠圖（Polysomnography，PSG），通過采集多通道腦電信號、口鼻氣流、胸腹運動以及血氧飽和度等檢測指標，參考呼吸暫停低通氣指數（Apnea Hypopnea Index，AHI）完成判斷[7]。但是，PSG 也具有一定的局限性，首先PSG 操作繁瑣，兒童配合性較低，且會伴有明顯的首夜效應；另一方面，作為一種人工值守式多參數睡眠監(jiān)測手段，需要在醫(yī)院和專業(yè)人員的監(jiān)督下進行檢測，導致場地、人員、操作、讀圖的成本大大增加，不利于醫(yī)療服務推廣以及治療效果隨訪評估。

由于檢查費用的昂貴和設備的普及性差，既往許多兒童未經過PSG 檢查，只是根據其打鼾或張嘴呼吸等癥狀就進行了腺樣體或扁桃體切除術。因此近年來，便攜及自動化的SDB 評估方法成為研發(fā)和推廣的熱點?；诮涷災Ｊ椒纸獾男姆务詈戏治黾夹gHHT-CPC[8-9]，利用睡眠期間單導聯(lián)體表心電圖評價睡眠質量與呼吸紊亂程度，在成人OSAHS 檢測方面展現(xiàn)出與臨床AHI 指標間極高的一致性。為觀察HHT-CPC 技術在兒童SDB 中的診斷價值，本研究提出基于HHT-CPC 的睡眠呼吸紊亂指數（H-RDI），并與傳統(tǒng)基于呼吸氣流信號分析的兒童睡眠分析結果進行對比，選擇臨床呼吸紊亂指數（Respiratory Disturbance Index，RDI）作為睡眠呼吸紊亂的評價指標。RDI 與AHI 不同，將可更全面地反映患者夜間睡眠過程中發(fā)生的呼吸事件。最終觀察HHT-CPC 及新指標H-RDI 與Hypno PTT 間是否具備一致性診斷作用。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究使用的回顧性分析數據來自煤炭總醫(yī)院標準化睡眠中心，包含2007 年招募的246 例門診就診的兒童睡眠監(jiān)測數據。所有受試者均由監(jiān)護人指出有睡眠打鼾和/或夜間張口呼吸等癥狀。每一位受試者均在監(jiān)護者陪同下，完成一次整夜睡眠監(jiān)測。研究對象的入組標準為：需具有至少6 h的無偽跡鼻氣流測壓管信號記錄數據，因去噪或采集原因導致的信號丟失應小于總記錄時間的20%；同步記錄的整夜心電信號應保證其可用數據量超過80%；有完整的OSA-18 問卷量表記錄。最終有63 例數據納入本次分析研究，其中男性41 名、女性22 名，年齡范圍2～12 歲，平均年齡及標準差（6.2±2.5）歲。篩除數據主要存在的問題是夜間鼻氣流監(jiān)測設備脫落、心電信號質量不符合心肺耦合分析要求等。

1.2 儀器與方法

（1）測評工具及數據采集方法。① Hypno PTT 睡眠監(jiān)測系統(tǒng)（Tyco Healthcare，美國），該系統(tǒng)操作方便，對睡眠干擾小，監(jiān)測結果可靠，更適合于兒童應用。數據采集包括鼻氣流壓力（鼻導管）、口鼻熱敏元件、心電圖、指套式血氧飽和度、脈搏傳導時間與體位；② 便攜式動態(tài)心電記錄儀（DynaDx，美國），利用脫敏式電極片將設備固定在左側胸骨旁第2～3 肋間，數據記錄的采樣頻率為200 Hz；③ 由兒童監(jiān)護人完成OSA-18 睡眠呼吸障礙兒童生活質量問卷，包含睡眠問題、身體癥狀、情緒問題、日間問題和照護者關系等5 類共18 個問題。

（2） 呼吸事件判讀標準。根據美國睡眠醫(yī)學會（AASM）推薦的兒童（18 歲）睡眠相關呼吸事件診斷標準，基于鼻氣流壓力與口鼻熱敏信號，將呼吸暫停定義為鼻氣流消失或口鼻熱敏信號明顯降低（較基線幅度下降超過90%），持續(xù)時間超過兩個呼吸周期；低通氣定義為鼻氣流較基準水平下降幅度超過30%，或伴有血氧飽和度減低超過3%，持續(xù)時間超過兩個呼吸周期，以及異常呼吸努力事件。Hypno PTT 監(jiān)測儀呼吸事件由其分析軟件根據多通道信號自動分析，再由人工分析進行修正和補充。RDI 的計算為（整夜的呼吸暫停+伴或不伴氧減低通氣）／總監(jiān)測時間。Hypno PTT 自動判讀的PTT-覺醒指數，確定為在PTT 監(jiān)測中，PTT 趨勢圖出現(xiàn)一次明顯下降低谷，一般定為PTT值減少5 msc，未經人工校驗。

（3）心肺耦合分析方法利用單導聯(lián)心電信號中的心率變異性與呼吸相關信息進行耦合強度量化。首先從心電信號中提取心搏間隔R-R 間期序列和心電關聯(lián)的呼吸信號（ECG-Derived Respiration，EDR）。利用移動平均濾波器去除由于R 波檢測錯誤而造成的異常點，提取正常竇性心跳間隔時間序列（N-N），并采用三次樣條插值按2 Hz 對N-N及EDR 序列重采樣。基于希爾伯特-黃變換（HHT）來分析這兩個時間序列間的交叉功率和相干性。為保障時間及頻率分辨率，使用經驗模式分解、希爾伯特變換獲得N-N與EDR 序列的瞬時頻率、瞬時相位等信息。由于相干屬于統(tǒng)計特性同時考慮到呼吸事件的特點，因此本文在計算過程中選擇16 個數據點（8 s）作為一個樣本窗進行相干的統(tǒng)計學計算及交叉譜功率分析。匹配時-頻信息，計算交叉頻譜功率和相關頻譜功率的乘積，獲得心肺耦合動力學頻譜。在頻譜中的高頻耦合（HFC：0.1～0.4 Hz）能量主導與穩(wěn)定睡眠、迷走神經活動增強相關，而低頻耦合（LFC：0.01～0.1 Hz）能量過大與不穩(wěn)定睡眠及睡眠呼吸障礙期間的周期性呼吸相關，極低頻耦合（VLFC：0.001～0.01 Hz）能量主要與醒覺或者快速動眼睡眠相關。這里我們將低頻耦合頻帶中將能量大于0.05 個標準化單位且低頻與高頻比率大于30 的子部分定義為升高式低頻耦合（elevated LFC，e-LFC），利用e-LFC 在整晚睡眠過程中出現(xiàn)的次數乘以HFC 持續(xù)時長（h）的倒數來計算得到基于HHT-CPC 的呼吸紊亂指數H-RDI，并表示為次/h。

（4）統(tǒng)計學分析。統(tǒng)計分析過程應用SPSS 軟件，計量資料用均數±標準差描述。評測指標間相關分析采用雙變量Pearson 相關分析，觀察HHT-CPC 分析方法獲得的睡眠評估指標（H-RDI、LFC、HFC、VLFC 及e-LFC 值）與Hypno PTT 系統(tǒng)所得的睡眠參數（RDI、最低血氧飽和度L_SaO2、平均血氧飽和度Ave_SaO2、氧減指數ODI3、覺醒指數）以及OSA-18 等多種指標的相關性。用Bland-Altman 圖直觀描述H-RDI 與RDI 的一致性。獨立樣本t 檢驗被用于統(tǒng)計樣本間差異，以P＜0.05 為差異具有顯著性意義；用ROC 曲線評價H-RDI 對SDB 的診斷價值，計算曲線下面積AUC 及曲線各坐標的敏感度、特異度。

2 結果

2.1 PTT與HHT-CPC的參數比較

最終63 例兒童患者符合本研究入組標準并納入統(tǒng)計，其中通過Hypno PTT 記錄得到的鼻氣流RDI 范圍在0.6～128.9 次/h，平均值為（36.1±22.3） 次/h，睡眠呼吸紊亂疾病嚴重程度的入組人數分布，見表1。由于數據中輕度、中度和未診斷為SDB 的人數較少，因此將受試者分為兩組：重度組（20 ≤RDI）和非重度組（RDI＜20）。與SDB 非重度組睡眠參數及心肺耦合參數的比較中，重度SDB 患者在鼻氣流RDI、3%氧減指數、OSA-18 評分、基于心肺耦合圖譜的H-RDI、低頻耦合比例、極低頻耦合比例及升高式低頻耦合方面均有升高；而在最低血氧飽和度、整晚平均血氧飽和度、PTT-覺醒指數及高頻耦合比例方面則呈現(xiàn)降低趨勢。其中僅有OSA-18 評分、PTT-覺醒指數與極低頻耦合比例三個指標的組間差異不具有顯著性意義（表2）。

表1 入組人員SDB病情分布

表2 SDB重度組和非重度組睡眠參數及心肺耦合參數比較

表2 SDB重度組和非重度組睡眠參數及心肺耦合參數比較

注：H-RDI為基于HHT-CPC心肺耦合技術獲得的呼吸紊亂指數；HFC為高頻耦合；LFC為低頻耦合；e-LFC為升高式低頻耦合；RDI為基于PTT系統(tǒng)得出的呼吸紊亂指數。

參數 重度組 非重度組 P值鼻氣流RDI (次/h) 40.57±21.42 12.51±5.25 ＜0.001 3% 氧減指數 (次/h) 5.40±9.52 0.97±0.90 ＜0.005最低血氧飽和度 (%) 89. 77±7.59 93.60±1.51 =0.001整晚平均血氧飽和度 (%)98 .28±1.25 98.80±0.42 ＜0.05 OSA-18評分 50.60±15.93 48.00±14.74 ＞0.05 PTT-覺醒指數 (次/h) 59.03±19.44 59.72±14.90 ＞0.05 H-RDI (次/h) 52.10±73.24 5.23±4.57 ＜0.001 LFC (%) 0.31±0.15 0.17±0.09 ＜0.05 HFC (%) 0.46±0.17 0.62±0.16 ＜0.05 VLFC (%) 0.22±0.07 0.19±0.09 ＞0.05 e-LFC (次/h) 15.19±11.57 2.65±1.63 ＜0.001

2.2 相關性分析

對63 例受試者進行相關性分析結果顯示，心肺耦合參數H-RDI 與鼻氣流RDI、ODI3 呈正相關（r=0.844, 0.770，P ≤0.001），與L_SaO2和Ave _SaO2呈負相關（r=-0.584，-0.520，P ≤0.001）；LFC 與e-LFC 與Hypno PTT 系 統(tǒng) 提供的睡眠參數RDI、ODI3 呈正相關（與RDI：r=0.688，0.639，P≤0.001；與ODI3：r=0.535，0.613，P≤0.001），與L_SaO2和Ave _SaO2呈負相關（與L_SaO2：r=-0.496，-0.486，P≤0.001；與Ave_SaO2：r=-0.404，-0.49，P≤0.001）；作為穩(wěn)定睡眠的標志物，HFC呈現(xiàn)出與RDI、ODI3負相關（r=-0.645，-0.500，P≤0.001），而與L_SaO2和Ave _SaO2存在正相關關系（r=0.478，0.364，P≤0.001）；HHT-CPC心肺耦合頻譜參數VLFC與當前數據包含的患者睡眠參數未見明顯相關性；此外，由監(jiān)護人完成的睡眠呼吸障礙兒童生活質量問卷OSA-18得分以及Hypno PTT系統(tǒng)自動判讀的覺醒指數與研究采用的睡眠參數和心肺耦合參數之間，均未發(fā)現(xiàn)相關關系，見表3。

表3 HHT-CPC心肺耦合參數與PTT睡眠參數的相關關系（r值）

2.3 兩種方法的一致性分析

為進一步驗證HHT-CPC 方法與Hypno PTT 技術的一致性，我們分別選取了H-RDI 與鼻氣流RDI、3%氧減指數這3 個強相關參數進行Bland-Altman 分析。結果如圖1所示，雖然兩種方法之間存在差異，但結果中位于一致限范圍內的點占到所有點的95%以上，沒有超出專業(yè)上可接受的臨界值范圍，可以認為H-RDI 在評估兒童SDB 問題方面與Hypno PTT 技術的一致性較好。

圖1 Bland-Altman分析圖

2.4 ROC曲線

根據H-RDI 區(qū)分重度和非重度睡眠呼吸紊亂，以鼻氣流RDI ≥20 為SDB 重度診斷標準，建立ROC 曲線（圖2），此時曲線下面積為0.93，P＜0.001，提示H-RDI 指標有診斷價值。當H-RDI 為10.1 次/h 時，約登指數最大，此時敏感度為0.85，特異度為0.90，診斷符合率為85.7%。

圖2 H-RDI指數對區(qū)分重度和非重度睡眠呼吸紊亂疾病的ROC曲線結果

3 討論

兒童睡眠呼吸紊亂是一種以睡眠期呼吸氣流受阻或紊亂為主要癥狀的常見疾病，伴有多種綜合征并累及多個系統(tǒng)。該疾病能夠防范和治療，但及時發(fā)現(xiàn)并就診是改善預后的關鍵。SDB 是全年齡組疾病，目前臨床中對于SDB 的診斷以多導睡眠監(jiān)測PSG 為金標準。然而PSG 方法的準確，離不開對硬件設備（監(jiān)測環(huán)境、儀器）和人工判讀的要求，致使應用成本高、操作復雜。尤其在兒童患者群體中，因其依從性明顯低于常規(guī)醫(yī)療檢查需求，通常不得不使用鎮(zhèn)靜類藥物誘導入睡以執(zhí)行PSG 檢查操作。近年來脈搏傳導時間方法因操作簡便、使用電極少被廣泛應用于兒童睡眠監(jiān)測，同時具備較高的檢測準確性和可靠性[10-12]。

為進一步簡化睡眠監(jiān)測操作，美國哈佛醫(yī)學院提出一種心肺耦合分析技術[13]，目前已在睡眠質量評價、睡眠呼吸事件檢測等方面得到有效性證實的報道[14-16]。但在實際計算過程中，該方法仍存在改進空間，首先傅里葉變換為此算法的根本，這樣就要求假設所分析的信號是平穩(wěn)的，然而實際生理信號往往是非平穩(wěn)信號。該方法通過加窗函數，假設生理信號是分段平穩(wěn)的，使用了有重疊的長度為8.5 min 的時間窗以及插值等技術，這將使得睡眠狀態(tài)轉換過程中的很多細節(jié)信息丟失。第二個挑戰(zhàn)是，F(xiàn)ourier 變換的思想是將一個信號拆分成若干個正弦波的集合，這種處理方法在生理信號分析中會顯得缺乏實際生理意義，這會對計算心率變異率和呼吸信號的相干的結果產生影響[17]。

因此我們提出基于經驗模式分解的心肺耦合技術，利用單導聯(lián)心電信號中的心率變異性與呼吸相關信息進行耦合強度量化，考慮到心電信號具有非線性特性，以經驗模式分解方法作為心肺耦合程度計算的前處理過程；利用瞬時頻率和瞬時相位信息提高睡眠圖譜的時頻分辨率，對睡眠中微結構的建立和保持睡眠的完整性具有至關重要的作用。

本研究結果顯示，隨著SDB 疾病嚴重程度增加，睡眠過程中LFC 和e-LFC 明顯增加，而HFC 所占比例下降，這符合SDB 的睡眠生理特征。LFC 是不穩(wěn)定睡眠的標志，此階段心率呈周期性變化同時呼吸波動頻譜中低頻能量增加，腦電中慢波能量的相對值較低，LFC 比例的升高通常意味著睡眠片段化。e-LFC 的出現(xiàn)與呼吸暫停/低通氣或周期性呼吸事件相關，重度睡眠呼吸紊亂患者會頻繁、反復地出現(xiàn)呼吸事件及相關覺醒/微覺醒，因此造成睡眠不連續(xù)。而HFC 是穩(wěn)定睡眠的特征，可以反映迷走神經張力及大腦慢波活動強度，睡眠呼吸紊亂使穩(wěn)定睡眠時間減少，從而導致睡眠質量下降，此結果與文獻報道一致[13,18-19]，因此HHT-CPC 參數可用于評價兒童SDB 患者的睡眠質量。

在本研究中，SDB 重度組與非重度組相比，除VLFC外，其余HHT-CPC 心肺耦合圖譜參數均展現(xiàn)出顯著性差異，VLFC 主要與快速眼動睡眠有關，若VLFC 產生差異可能是精神類相關疾病所引起的，例如抑郁癥[15]，這一睡眠結構的改變不受SDB 的影響。進一步通過相關分析發(fā)現(xiàn)VLFC 外的各HHT-CPC 參數均與PTT 分析的主要睡眠呼吸參數具有相關性，特別是H-RDI 與鼻氣流RDI 及ODI3呈強正相關，提示HHT-CPC 分析方法可以特異性反映睡眠呼吸紊亂疾病的嚴重程度。而未經人工校正的PTT-覺醒指數與實驗中其他測量參數均未見相關關系，也許意味著現(xiàn)行PTT 分析中的覺醒判斷標準過于敏感，可能需要其他通道信號指標進行聯(lián)合判別。此外，OSA-18 量表的總分在非重度和重度SDB 患者之間的差異也不具有統(tǒng)計學意義上的顯著性，有研究指出，OSA-18 方法的評判結果會因為兒童年齡分組的差異或采用不同的臨床診斷標準而產生差異[20]，例如在睡眠質量評估中沒有發(fā)現(xiàn)OSA-18量表評分與PSG 指標之間存在顯著相關性[21]。因此在下一步的研究中可擴大入組數據量，按照學齡前、學齡、青少年進行分組研究。

本研究進一步對HHT-CPC 方法診斷SDB 的性能進行評估，以基于PTT 系統(tǒng)的RDI ≥20 作為診斷重度SDB 的標準，建立ROC 曲線，曲線下面積為0.93，提示H-RDI對SDB 有較高的診斷價值；同時，在H-RDI=10.1 次/h 時，約登指數達到最大，SDB 的診斷可能性最佳。該結果優(yōu)于以往報道的兒童和成人SDB 診斷效果[22-23]。Bland-Altman分析H-RDI 與RDI 及ODI3 的一致性較好，超過95%的數值位于一致性范圍內，這提示心肺耦合對SDB 的診斷可同時具有較高的敏感性和特異性，適用于睡眠呼吸障礙的輔助篩查。

不同的睡眠監(jiān)測技術或評價指標可能反映出睡眠生理變化的不同角度，也各自存在一定的局限性。PSG 作為臨床睡眠分析金標準，離不開復雜的監(jiān)測設備、環(huán)境和大量的人工操作，醫(yī)療普及難度大；Hypno PTT 方法主要通過連接在鼻導管或鼻下方的熱敏調節(jié)器或壓力傳感器來判斷呼吸事件，可以準確地判斷呼吸暫停事件，但對于呼吸受阻較小的低通氣和呼吸努力事件的測量精度較差，同時對于相當一部分以口呼吸為主的病人也存在測量結果不準確的問題[24]，測量得到的覺醒指數與其他指標均無相關性，值得進一步驗證。本研究使用的HHT-CPC 技術因為分析單導聯(lián)心電信號，因而對于心律失?；颊撸朔椒ǖ聂敯粜杂写甲C，另一方面，H-RDI 與RDI 間的線性對應關系不是很強r2=0.781（圖3），這可能是由于H-RDI 的計算式中使用到升高式低頻耦合次數，而很多時候臨床上口鼻氣流下降未達到30%，便出現(xiàn)了腦電微覺醒、心率加快、迷走神經張力降低等癥狀[25]，此時按照呼吸事件判讀標準，不會被認定為低通氣，但在H-RDI 判讀中可能會被記錄為1 次呼吸事件。

圖3 RDI與H-RDI的線性回歸結果

4 結論

本研究結果顯示：① 重度SDB 患者的睡眠心肺耦合指標H-RDI、LFC、e-LFC 較非重度組均有明顯升高，而HFC 方面則明顯減少；② H-RDI、LFC、e-LFC 與鼻氣流PTT、3%氧減指數呈較強的正相關關系，而與最低血氧飽和度及整晚平均血氧飽和度呈負相關。相反能夠指示穩(wěn)定睡眠的HFC 參數與RDI 和ODI3 呈強負相關，與L_SaO2及Ave_SaO2呈正相關；③ 基于HHT-CPC 心肺耦合圖譜得到的呼吸紊亂指標H-RDI 與鼻氣流RDI、氧減指數在診斷重度SDB 疾病方面有著很好的一致性。當以H-RDI＞10.1 次/h 為標準時，診斷模型的敏感度是0.85，特異度是0.90，診斷符合率能夠達到85.7%。

綜上所述，本研究結果證實基于經驗模式分解的心肺耦合技術在兒童SDB 的診斷及睡眠質量評估方面均具有較高的價值，且與Hypno PTT 方法具有高度的一致性，結合HHT-CPC 操作簡單、便攜、自動分析能力較強、成本低等優(yōu)點，可以考慮作為SDB 大規(guī)模篩查診斷及療效跟蹤評估的工具。目前全球范圍內睡眠呼吸紊亂人群數量龐大，合理利用HHT-CPC 與PSG 聯(lián)合診斷，在SDB 的早發(fā)現(xiàn)、早治療以及病情隨訪方面將起到重要的臨床指導意義。