加味二陳湯對(duì)腎虛痰濕型子宮內(nèi)膜異位癥療效及其機(jī)制研究

元媛，曲曉偉，袁亞敏

(1.安陽(yáng)市婦幼保健院，河南 安陽(yáng) 455000；2.河南省人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，河南 鄭州 450000；3.平頂山學(xué)院醫(yī)學(xué)院，河南 平頂山 467000)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥，雖多屬良性疾病，且惡變率低[1]，但具有強(qiáng)生長(zhǎng)能力和功能的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)種植在子宮體腔被覆黏膜以外的組織，極易導(dǎo)致廣大女性，尤其是育齡期婦女發(fā)生進(jìn)行性痛經(jīng)加劇、慢性盆腔痛、不孕、月經(jīng)周期紊亂及性交痛等臨床表現(xiàn)[2]，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)有統(tǒng)計(jì)資料表明[3]，EMs在育齡婦女中發(fā)病率為15%。目前，西醫(yī)對(duì)卵巢型EMs的治療手段主要集中在外科手術(shù)及激素類藥物等對(duì)癥治療方面，但受限于手術(shù)創(chuàng)傷大、復(fù)發(fā)率高及醫(yī)療費(fèi)用昂貴等，加上EMs的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，臨床中對(duì)于該病的治療依舊無(wú)法徹底治愈[4]。在中醫(yī)學(xué)中,EMs并無(wú)對(duì)應(yīng)的病名，但該病與古典醫(yī)籍所記載的“不孕”“癥瘕”極為相似[5]。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道稱采用補(bǔ)腎化痰原則可有效控制異位囊腫的大小，減少?gòu)?fù)發(fā)率并顯著提高EMs患者的臨床療效[6-7]。加味二陳湯出自元代《丹溪心法》，補(bǔ)腎化痰之效極強(qiáng)[8]，鑒于此，本研究以我院2014年8月—2016年7月收治的EMs患者為研究對(duì)象，探討加味二陳湯對(duì)腎虛痰濕型EMs療效及對(duì)血流變學(xué)、免疫功能及內(nèi)分泌功能的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年8月—2016年7月我院收治的167例腎虛痰濕型卵巢EMs患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為治療組84例和對(duì)照組83例。治療組年齡29～40(34.89±4.37)歲，病程(2.91±2.64)年。對(duì)照組年齡30～41(35.13±4.12)歲，病程(3.02±2.49)年。兩組患者各項(xiàng)基礎(chǔ)資料相較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)接受本次研究患者進(jìn)行跟蹤與隨訪，均未出現(xiàn)病例脫落情況的發(fā)生。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[9]中對(duì)于該病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。1)臨床癥狀：漸進(jìn)性痛經(jīng)，經(jīng)期腰骶部、腹部不適，肛門墜痛，性交痛，周期性直腸刺激癥狀；2)腹腔鏡檢查：腹腔液增多，卵巢包膜增厚，有黏連等；3)病理診斷：子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)，有組織內(nèi)出血現(xiàn)象。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《中醫(yī)臨床診療指南釋義(婦科疾病分冊(cè))》(2015版)[10]中對(duì)于腎虛痰濕型患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)主癥：經(jīng)行腹痛，月經(jīng)后期，畏寒，腰膝酸軟，形體肥胖；2)次癥：頭暈，腹脹，神疲乏力，惡心欲嘔；3)舌脈：舌淡苔厚膩，脈滑。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)參與本次研究患者均符合西醫(yī)、中醫(yī)對(duì)該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)治療前半年內(nèi)未服用治療本病的其他藥物；3)年齡18～45歲；4)患者及家屬對(duì)于本次研究知情，且簽署同意書，并嚴(yán)格按照要求執(zhí)行。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)患者有心腦血管疾病,如高血壓、冠心病、高血脂等；2)合并子宮肌瘤、盆腔感染、盆腔惡性腫瘤等疾??；3)原發(fā)性痛經(jīng)患者；4)患者為過(guò)敏體質(zhì)。

1.6 治療方法

對(duì)照組患者于月經(jīng)周期第2 天開始給予達(dá)那唑膠囊(杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33022461)400 mg/d，結(jié)合雌激素片(新疆新姿源生物制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090172)0.625 mg/d，安宮黃體酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020715)300 mg/d。

治療組在此基礎(chǔ)上采用加味二陳湯治療。組方：法半夏10 g，陳皮10 g，茯苓15 g，淫羊藿15 g，灸甘草5 g，澤瀉12 g，枳實(shí)12 g，膽南星6 g，大黃10 g，川貝母10 g。每日1劑，每次100 mL，早晚服用，連續(xù)服用3個(gè)月。觀察患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血液流變學(xué)

使用LG-R-80A系列血液黏度儀測(cè)定患者全血高、低切黏度，紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積在治療前后的變化情況。

1.7.2 免疫功能

患者于治療前后清晨空腹采取靜脈血3.0 mL，使用美國(guó)Beckman Coulter XL流式細(xì)胞儀，采用熒光分子標(biāo)記法測(cè)定患者外周血CD3+、CD4+以及CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.7.3 內(nèi)分泌功能

腎虛痰濕型EMs患者治療前后采其清晨空腹靜脈血5 mL，使用離心機(jī)3 000 r/min離心10 min后，取上清液保存于-80℃環(huán)境中。使用電化學(xué)發(fā)光免疫法配套的試劑盒對(duì)血清雌二醇(Estradiol，E2)、促黃體生成激素(Luteotropic hormone，LH)和卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)的含量進(jìn)行測(cè)定。

1.8 療效評(píng)定

治療后對(duì)兩組患者臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估[11]。顯效：經(jīng)行腹痛等臨床癥狀消失，異位囊腫體積縮小≥50%；有效：經(jīng)行腹痛等臨床癥狀明顯改善，異位囊腫體積縮小≥25%,<50%；好轉(zhuǎn)：經(jīng)行腹痛等臨床癥狀有所改善，異位囊腫體積縮小<25%；無(wú)效：患者各指標(biāo)體征、臨床癥狀都未得到改善。治療總有效率為顯效、有效和好轉(zhuǎn)之和。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組總有效率為92.86%顯著高于對(duì)照組80.72%，兩組比較差異具有顯著性(P<0.05)。見表1。

表1 治療后兩組療效對(duì)比

注：與對(duì)照組比較，2)P<0.05。

2.2 兩組血液流變學(xué)比較

治療后兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平均下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后血流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)與對(duì)照組相較，均顯著低于對(duì)照組，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05。

2.3 兩組內(nèi)分泌功能比較

兩組患者治療后E2、LH、FSH水平顯著下降，治療組與對(duì)照組治療后相比，E2、LH、FSH下降水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組E2、LH與FSH比較

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0.05。

2.4 兩組免疫功能比較

治療后兩組患者與CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均有明顯上升，CD8+水平明顯下降，治療組與對(duì)照組相比，治療組CD3+、CD4+與CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+水平明顯降低，差異具有顯著性(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后細(xì)胞免疫對(duì)比

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05。

2.5 兩組可溶性細(xì)胞黏附因子-1(soluble adhesion molecules-1，sICAM-1)及細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)表達(dá)水平比較

兩組患者治療后，sICAM-1水平降低， ICAM-1水平升高，治療組與對(duì)照組比較，治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者sICAM-1及ICAM-1表達(dá)水平比較

注：與本組治療前相比，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05。

2.6 安全性評(píng)價(jià)

研究中，治療組患者出現(xiàn)乳房觸痛3例、頭暈4例;對(duì)照組出現(xiàn)皮膚瘙癢4例,胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹脹消化不良等3例。但兩組患者情況都相對(duì)較為輕微，進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥處理后均得到緩節(jié)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況相較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)EMs發(fā)病機(jī)制與治療研究的日益深入，認(rèn)為EMs機(jī)制主要有經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)、機(jī)體免疫應(yīng)答學(xué)說(shuō)以及苗勒管殘跡學(xué)說(shuō)等，其中經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)為國(guó)際上公認(rèn)的經(jīng)典理論，認(rèn)為EMs發(fā)病源于經(jīng)血期時(shí)離經(jīng)之血逆流而至卵巢并種植于卵巢表層形成病灶組織[1]。目前西醫(yī)對(duì)于EMs的治療主要為手術(shù)療法與藥物療法等，但手術(shù)治療難以徹底清除病灶，且無(wú)法適用于年輕有生育需求的患者，藥物療法受限于復(fù)發(fā)率較高，治療周期較長(zhǎng)等不足[6]。近年來(lái)，“謹(jǐn)守病機(jī)，辨證施治”的理論在EMs治療方面積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，有不少學(xué)者更將中西醫(yī)并舉，取長(zhǎng)補(bǔ)短，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，在EMs的治療中取得了巨大突破。

EMs在中醫(yī)學(xué)中歸屬“不孕”“痛經(jīng)”“癥瘕”等范疇[5]。近年來(lái)，已有不少學(xué)者提出腎虛、痰濕致EMs,因EMs病程較長(zhǎng)，久病及腎，造成腎虛；同時(shí)，由于婦人或七情內(nèi)傷，或外邪入體，沖任失調(diào)，致使胞絡(luò)、胞脈瘀積日久，血行不暢，可使腎精失養(yǎng)，腎氣化生不足，亦可導(dǎo)致腎虛，素體腎虛致使膀胱氣化失司，水濕不運(yùn)，聚結(jié)成痰，因此在整個(gè)過(guò)程中，腎虛、痰濕、血瘀三者互相滲透，互為因果，致使EMs遷延難愈[5]。加味二陳湯出自元代《丹溪心法》，具有補(bǔ)腎、化痰、祛瘀之功效。目前，已有不少學(xué)者從腎虛、痰濕、血瘀論治EMs療效滿意。本研究結(jié)果顯示，加味二陳湯可以明顯改善腎虛痰濕型EMs患者臨床癥狀，提高臨床療效。

歷代醫(yī)家在EMs基本病機(jī)的認(rèn)識(shí)方面早已達(dá)成共識(shí)，即認(rèn)為血瘀為EMs患者的基本病理基礎(chǔ)，因而患者機(jī)體存在黏、凝、濃、滯的高凝狀態(tài)，主要表現(xiàn)為全血高、低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積等各血流變學(xué)指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)異常的升高[12]。本研究證實(shí)，加味二陳湯對(duì)于腎虛痰濕型EMs患者有顯著改善其血瘀狀態(tài)的作用，使患者的高黏滯血狀態(tài)得到糾正。

機(jī)體免疫應(yīng)答學(xué)說(shuō)認(rèn)為，細(xì)胞免疫為抵抗外來(lái)入侵抗原的主要機(jī)制，EMs患者的多種細(xì)胞因子通過(guò)參與免疫系統(tǒng)使其對(duì)EMs的免疫識(shí)別與監(jiān)測(cè)能力下降，以此達(dá)到異位內(nèi)膜在子宮體腔以外的組織發(fā)生增生、侵襲與轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，其中T細(xì)胞亞群是能反映機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能的主要參與者，在EMs的發(fā)生、進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸過(guò)程中具有重要的影響[13]。有研究表明[14]，T細(xì)胞亞群的紊亂與EMs的嚴(yán)重程度呈高度正相關(guān)，主要表現(xiàn)為EMs患者自身外周血T淋細(xì)胞中的代表總T細(xì)胞數(shù)量的CD3+及CD4+的表達(dá)狀態(tài)會(huì)顯著的呈現(xiàn)低表達(dá)水平。CD8+處于升高狀態(tài)，造成CD4+/CD8+比值降低，并且有學(xué)者曾指出CD4+/CD8+比值在反映人體的機(jī)體免疫功能中具有重要意義[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者中CD3+、CD4+與CD4+/CD8+比值水平顯著升高，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，表明加味二陳湯對(duì)于腎虛痰濕型EMs患者的機(jī)體免疫功能有改善作用，能夠提升患者的自身免疫能力。

FSH與LH主要由垂體前葉的嗜堿性細(xì)胞分泌，對(duì)女性卵泡的發(fā)育與成熟有十分重要的作用[16]。人體出現(xiàn)EMs等病癥變化之時(shí)，卵巢儲(chǔ)備功能下降，此時(shí)E2的合成與分泌升高，同時(shí)通過(guò)對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)使LH與FSH的抑制能力降低，尤其對(duì)FSH的抑制作用更為明顯，最終造成FSH/LH的比例異常升高，因此，臨床中通常將FSH、E2、LH視為對(duì)EMs患者血清激素變化與轉(zhuǎn)歸的方向[17]。本文研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者自身FSH、E2、LH均顯著降低，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，這進(jìn)一步表明加味二陳湯可顯著調(diào)節(jié)患者的血清激素水平，改善內(nèi)分泌功能。

綜上所述，加味二陳湯治療腎虛痰濕型EMs患者有顯著的治療效果，可以改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，提高機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌功能，治療腎虛痰濕型EMs安全有效，值得在臨床上推廣。