Peutz-Jeghers綜合征研究進(jìn)展

陳志祥 孟立娜

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科(310006)

Peutz-Jeghers綜合征(PJS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)病率約1/20萬[1]，其中50%的患者伴有家族史，臨床上可見皮膚黏膜黑斑以及胃腸道多發(fā)息肉，且消化道息肉有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，惡性腫瘤的發(fā)生率可高達(dá)20%[2]，還會(huì)增加其他系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率。事實(shí)上，如缺乏適當(dāng)?shù)尼t(yī)療監(jiān)督，PJS患者累積癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)93%[3]。本病在國內(nèi)少見，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)尚存不足，故本文就PJS的研究進(jìn)展作一綜述。

一、發(fā)病機(jī)制

研究表明位于人體19號(hào)染色體短臂(19p13.3)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11(LKB1/STK11)基因的鈍性突變?yōu)镻JS主要的致病原因。LKB1基因是一種抑癌基因，其表達(dá)的LKB1蛋白是一種cAMP依賴的蛋白激酶，通過磷酸化作用調(diào)控細(xì)胞分化，對(duì)維持細(xì)胞增殖、凋亡、胚胎、血管發(fā)育、細(xì)胞極性等細(xì)胞功能至關(guān)重要。Chen等[4]的研究發(fā)現(xiàn)具有致病作用的LKB1基因種系突變是中國家族性PJS患者的常見病因，LKB1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化可能導(dǎo)致了胃腸道息肉的癌變。

LKB1基因調(diào)控細(xì)胞增殖的主要機(jī)制是通過p53依賴的途徑調(diào)控Rb蛋白的磷酸化水平而實(shí)現(xiàn)的[5]，其中腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是LKB1主要的下游激酶，具有感知機(jī)體能量狀態(tài)并維持機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)的作用。George等[6]的研究表明LKB1可能是調(diào)節(jié)p53依賴的細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之一，其功能缺失可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞凋亡缺陷，這種缺陷是PJS患者胃腸道多發(fā)良性錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉的始發(fā)因素，并最終導(dǎo)致向惡性腫瘤轉(zhuǎn)變。Jiang等[7]的研究發(fā)現(xiàn)PJS相關(guān)的STK11突變體會(huì)產(chǎn)生一種截短蛋白，該截短蛋白會(huì)導(dǎo)致p53活性下調(diào)，增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

LKB1和其同源類似物在不同的模型系統(tǒng)中對(duì)細(xì)胞極性均起有調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞極性喪失是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的標(biāo)志之一，鐘超等[8]的研究表明LKB1可能通過調(diào)控EMT從而影響PJS錯(cuò)構(gòu)瘤的形態(tài)改變以及纖維化進(jìn)程，LKB1缺失的細(xì)胞將發(fā)生EMT改變，使細(xì)胞增殖和遷移能力增強(qiáng)，提示EMT可能成為PJS新的治療靶點(diǎn)。

目前在PJS患者中已發(fā)現(xiàn)了超過400個(gè)基因突變[9]?；虻碾s合性缺失、移碼突變或無義突變使LKB1氨基酸改變或產(chǎn)生截短蛋白，異常的LKB1蛋白激酶不能被正常磷酸化而失去抑瘤功能，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸道息肉形成以及多器官惡變風(fēng)險(xiǎn)增加。Tchekmedyian等[10]發(fā)現(xiàn)具有LKB1基因截短突變者可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，手術(shù)次數(shù)增多且更易患癌癥。

二、PJS的臨床特征

PJS以廣泛分布的皮膚黏膜黑斑和胃腸道多發(fā)息肉為臨床特征。PJS黏膜黑斑多呈淺棕色，顏色均勻，通常小于5 mm，常見于唇、齒齦、頰黏膜、口、鼻、眼周圍，也可分布于小陰唇、龜頭等外生殖器。目前尚無PJS患者皮膚黏膜色素沉著惡變的報(bào)道[11]。

PJS息肉分布于全消化道，最常見于小腸，其次為結(jié)直腸、胃，其中小腸息肉檢出常見部位依次為近段小腸(十二指腸和空腸上段)、中段小腸、遠(yuǎn)段小腸[12]。息肉隨著年齡增長而逐漸生長，并可引起急慢性腹痛、腸扭轉(zhuǎn)、腸套疊、腸梗阻、胃腸道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中以小腸套疊最常見，還可出現(xiàn)肛門息肉脫垂[13]、膽管梗阻[14]等少見并發(fā)癥。研究表明，PJS患者從出生至20多歲時(shí)發(fā)生腸套疊的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，導(dǎo)致腸套疊的息肉直徑一般>15 mm，其中95%的腸套疊發(fā)生于小腸，多數(shù)需接受手術(shù)治療[15]。PJS的表現(xiàn)形式多樣，存在體征分離現(xiàn)象，有黑斑而無消化道息肉、無黑斑有消化道息肉、又有黑斑又有消化道多發(fā)息肉這三種臨床表現(xiàn)[16]。因此，對(duì)于臨床上僅有消化道多發(fā)息肉或僅有黑斑癥狀的患者，家族史顯得格外重要。

多數(shù)PJS的病理類型為錯(cuò)構(gòu)瘤，少數(shù)為腺瘤、增生性、炎性、幼年性息肉或多種類型息肉并存，可伴發(fā)消化道外其他部位的錯(cuò)構(gòu)瘤[17]。既往認(rèn)為PJS息肉惡變途徑為錯(cuò)構(gòu)瘤-腺瘤-腺癌，但隨著研究地不斷深入，發(fā)現(xiàn)PJS的息肉病理多數(shù)為腺瘤，這與典型的錯(cuò)構(gòu)瘤-腺瘤-腺癌惡變途徑不符，因此可能存在另一條惡變途徑，即腺瘤-腺癌，但尚需大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)[17-18]。據(jù)報(bào)道，PJS患者胃腸道癌變風(fēng)險(xiǎn)升高，累積癌癥風(fēng)險(xiǎn)依次為結(jié)直腸(39%)、胃(29%)、小腸(13%)[19]。此外，PJS容易并發(fā)消化道外惡性腫瘤，如女性生殖細(xì)胞瘤、男性睪丸支持細(xì)胞瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等，其中乳腺癌的發(fā)生常伴隨胃腸道癌癥的發(fā)生，患胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為正常人的132倍[20]。因此，臨床上應(yīng)對(duì)PJS患者進(jìn)行及時(shí)地監(jiān)測隨訪，早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而改善預(yù)后。

三、PJS的診斷與治療

1. 診斷方法進(jìn)展：PJS主要通過家族史、臨床特征、影像學(xué)以及內(nèi)鏡下胃腸道息肉進(jìn)行綜合診斷。一般影像學(xué)檢查包括腹部B超、CT、MRI、消化道造影、胃腸鏡。對(duì)于較難發(fā)現(xiàn)的小腸息肉，目前主要通過多層螺旋CT(MSCT)、小腸CT造影(CTE)、磁共振小腸造影(MRE)、膠囊內(nèi)鏡、氣囊輔助小腸鏡(BAE)等手段進(jìn)行檢查。馮瑞等[21]的研究對(duì)29例患者進(jìn)行MSCT檢查，結(jié)果顯示MSCT對(duì)息肉的檢出率高達(dá)96.6%，對(duì)PJS病灶的定位、定性、鑒別診斷和隨訪具有較高的應(yīng)用價(jià)值和可行性。CTE和MRE檢測小息肉(約5 mm)的敏感性高于消化道造影，亦可用于檢測>5 mm的息肉。對(duì)于5～15 mm 的息肉，MRE和內(nèi)鏡檢查的一致性為72.6%，而對(duì)于>15 mm的息肉，兩種檢查方法的符合率為93%[22]。有研究推薦膠囊內(nèi)鏡作為監(jiān)測小腸息肉的首選檢查。膠囊內(nèi)鏡可檢出<5 mm的息肉，對(duì)于6～10 mm的息肉，膠囊內(nèi)鏡的檢出率高于其他影像學(xué)檢查，但對(duì)于>10 mm的息肉，膠囊內(nèi)鏡與其他影像學(xué)檢查無明顯差異[23]。BAE具有安全性高、可重復(fù)檢查、檢查效果確切等優(yōu)點(diǎn)，可對(duì)整個(gè)胃腸道進(jìn)行檢查，對(duì)PJS息肉的大小、形態(tài)、位置的判斷準(zhǔn)確，可發(fā)現(xiàn)套疊的腸管并嘗試進(jìn)行復(fù)位[22]，并能對(duì)內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的息肉進(jìn)行治療。陳燚等[24]將小腸充氣螺旋CT三維重建這項(xiàng)新技術(shù)用于PJS診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CT經(jīng)肛充氣灌腸對(duì)需要臨床干預(yù)的病灶的檢出率為88.2%，對(duì)臨床小腸進(jìn)鏡方式的選擇具有指導(dǎo)價(jià)值。

2. 治療現(xiàn)狀：目前對(duì)息肉的治療多采用內(nèi)鏡下切除，必要時(shí)行外科手術(shù)治療。手術(shù)治療的適應(yīng)證包括：①出現(xiàn)腸套疊或腸梗阻等并發(fā)癥者；②消化道出血者；③內(nèi)鏡下無法摘除的較大的息肉，如>2 cm的小腸息肉或>1.5 cm的結(jié)直腸息肉；④小腸息肉廣泛密集存在者；⑤懷疑癌變者。手術(shù)的主要方式包括腸段切除術(shù)、腸段切開息肉摘除術(shù)、腹腔鏡聯(lián)合小腸鏡息肉切除術(shù)、術(shù)中內(nèi)鏡聯(lián)合腸段切除術(shù)等。PJS患者通常需接受多次手術(shù)治療，易引起短腸綜合征、腸粘連等并發(fā)癥，影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量。對(duì)于已確診的PJS，建議對(duì)>1 cm的息肉進(jìn)行干預(yù)治療。BAE對(duì)既往較難處理的小腸息肉有重要的臨床意義。李明雪[25]對(duì)200例PJS患者行650次BAE檢查和治療，結(jié)果顯示110例(84.6%)患者未再出現(xiàn)并發(fā)癥，避免了外科手術(shù)，說明BAE鏡下切除PJS息肉是一種安全有效的治療手段。

PJS的治療藥物以選擇性環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)抑制劑和雷帕霉素為代表。洪麗莉等[26]對(duì)26例PJS結(jié)腸息肉患者采用塞來昔布聯(lián)合電子結(jié)腸鏡下高頻電凝電切術(shù)治療，結(jié)果顯示治療24個(gè)月后息肉的平均數(shù)目和直徑>1 cm的息肉數(shù)目明顯減少；單純高頻電凝電切治療組部分PJS息肉出現(xiàn)異變的趨勢(shì)，聯(lián)合塞來昔布后該趨勢(shì)降低。王石林等[27]針對(duì)性地對(duì)PJS患者采用局部治療(內(nèi)鏡)+解救治療(手術(shù))+預(yù)防治療(藥物干預(yù))的臨床綜合治療模式，即首先對(duì)PJS患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查和治療，對(duì)鏡下治療困難者或出現(xiàn)并發(fā)癥者進(jìn)行開腹手術(shù)，隨后再口服塞來昔布治療6～9個(gè)月。初步證明這種臨床綜合治療模式對(duì)PJS的治療是積極、安全、有效的，可為PJS的臨床規(guī)范性治療提供有益的參考。

段福孝等[28]回顧性分析295例PJS患者發(fā)現(xiàn)，PJS可根據(jù)黑斑出現(xiàn)年齡和初治年齡分成早發(fā)型和遲發(fā)型2種亞型：黑斑出現(xiàn)年齡<3歲和(或)初次治療年齡<14歲的患者定義為早發(fā)型，黑斑出現(xiàn)年齡≥3歲和(或)初次治療年齡≥14歲的患者定義為遲發(fā)型。遲發(fā)型PJS患者臨床癥狀出現(xiàn)和治療時(shí)間較晚，且病情更重，需更多的內(nèi)外科干預(yù)。因此，建議對(duì)遲發(fā)型患者在治療上應(yīng)更積極、內(nèi)鏡檢查隨訪的次數(shù)更頻繁。

四、PJS的隨訪與監(jiān)測

美國ACG指南建議PJS患者及其一級(jí)親屬應(yīng)進(jìn)行規(guī)律隨訪：① 8歲后每3年行胃鏡檢查、全消化道鋇餐造影、結(jié)腸鏡檢查。② 30歲后每年行腹部B超檢查，了解肝臟、胰腺、腎臟等情況。有條件者每2年行超聲內(nèi)鏡檢查1次。③男性患者14歲后每年行睪丸檢查1次。④女性患者25歲后每年行盆腔檢查了解子宮、卵巢情況，每年行乳房檢查(詳見表1)[29]。關(guān)于胃腸道隨訪，目前各研究結(jié)果不一。有研究指出，基礎(chǔ)內(nèi)鏡檢查應(yīng)在患者8歲時(shí)進(jìn)行，如發(fā)現(xiàn)明顯息肉，每3年隨訪1次，若無息肉則18歲再次行檢查，此后每3年1次，或隨癥狀情況縮短周期，并于50歲開始將間隔縮短至1～2年[23]。多重連接依賴性探針擴(kuò)增試驗(yàn)(multiplex ligation-dependent probe amplification assay, MLPA)[30]以及Sanger測序[31]可檢測STK11基因突變，這兩項(xiàng)技術(shù)為PJS的診斷提供了有效的基因檢測技術(shù)，尤其是對(duì)家族史陰性的PJS患者。

表1 PJS患者的監(jiān)測[29]

*基礎(chǔ)內(nèi)鏡檢查在患者8歲時(shí)進(jìn)行，如發(fā)現(xiàn)明顯息肉，每3年隨訪1次，若無息肉則18歲再次行檢查，此后每3年1次，或隨癥狀情況縮短周期

五、問題和展望

PJS患者早期如何進(jìn)行治療以及如何減少息肉復(fù)發(fā)仍存在許多爭議，目前國內(nèi)外缺少大樣本研究證實(shí)藥物治療的可靠性，且具體應(yīng)用缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，PJS腫瘤發(fā)生率高，如何進(jìn)行有效監(jiān)測和預(yù)防，上述問題均是未來研究的重點(diǎn)。隨著臨床上PJS樣本數(shù)量的增加以及人類基因組和蛋白組計(jì)劃的研究進(jìn)展，PJS這一遺傳病有望得到更好的診治。