口服新癀片致低體溫1例

楊杰，安琪，李峰，孟海陽，張愛玲，張曉堅(jiān)，李朵璐

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450052）

1 病例概況

患者，女，58歲，體質(zhì)量71 kg。既往10余年體檢發(fā)現(xiàn)“慢性乙型病毒性肝炎”，3年前開始口服“恩替卡韋”治療，1年前于河南省人民醫(yī)院復(fù)查HBVDNA正常；約4年前發(fā)現(xiàn)“高血糖”，未進(jìn)一步診治；4年前因“左側(cè)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”于我院行“左甲狀腺次全切除術(shù)+左喉返神經(jīng)探查術(shù)”，術(shù)后不規(guī)律口服“優(yōu)甲樂”，無藥物過敏史等?；颊?周前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.5℃，伴納差、乏力，同時(shí)有排便困難（每周約1次）。無卡他癥狀、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等不適。就診于中牟縣人民醫(yī)院，給予口服“蓮花清瘟膠囊”，效果差，4天前給予靜脈輸注“青霉素650萬IU，qd”，期間體溫高達(dá)39.5℃，給予“氨基比林”退熱效差，后給予“地塞米松5 mg”治療，體溫降至37℃，次日午后體溫再次升至39.2℃，此后間斷口服“布洛芬口服液”。自發(fā)病以來，體質(zhì)量下降3斤，精神欠佳，入我院消化科后查血常規(guī)示中性粒細(xì)胞6.8×109/L，中性粒細(xì)胞78.7%，淋巴細(xì)胞13.5%。查體肝腎均有叩擊痛，考慮可能膽道或泌尿系感染，呼吸道感染不能排除。初始經(jīng)驗(yàn)性給予炎琥寧抗病毒、左氧氟沙星聯(lián)合奧硝唑抗感染。后入院后體溫最高升至39℃，考慮加用新癀片退熱?；颊哂谒胺眯埋テ?片，次日清晨測(cè)體溫35℃，背部發(fā)涼，立即停服新癀片，給予心電監(jiān)護(hù)，補(bǔ)充血容量及保暖等，測(cè)得脈搏72次/分，呼吸17次/分，血壓115/68 mmHg，3小時(shí)后體溫回升至36.2℃，后持續(xù)監(jiān)測(cè)均處于正常范圍。甲功提示亞臨床甲減，空腹血糖稍高，病毒示：EB病毒（+）；巨細(xì)胞病毒（+）；CRP 101.4 mg/L；血沉 56 mm/h；乙肝五項(xiàng)：HBsAg（+）；HBeAg（+）；HBcAb（+）；CT示：雙肺下葉炎癥；膽囊結(jié)石。2日后患者病情穩(wěn)定，未訴納差等不適，體溫正常，內(nèi)分泌科建議調(diào)整優(yōu)甲樂50 ug，qd，控制飲食，給予“諾和靈R”早14 U，中10 U，晚12 U餐前10分鐘皮下注射?；颊呔芙^應(yīng)用胰島素治療，復(fù)查CRP、血沉較前有明顯下降，血常規(guī)、肝功等無異常，遂出院。

2 討論

2.1 患者藥物不良反應(yīng)因果分析

該患者既往存在乙肝、甲狀腺功能異常病史，院外退熱治療效果不佳，以發(fā)熱待查入我院。結(jié)合查體及血常規(guī)檢查，考慮膽系或泌尿系感染可能性大，經(jīng)驗(yàn)性給予輸注炎琥寧、左氧氟沙星及奧硝唑，后患者體溫最高升至39℃，加用新癀片退熱。患者服用新癀片2片，7小時(shí)內(nèi)體溫降至35℃并進(jìn)一步下降趨勢(shì)明顯，診斷為低體溫[1]，立即停用該藥，給予補(bǔ)充血容量及保暖措施后體溫恢復(fù)至正常。應(yīng)用諾氏評(píng)估量表[2]進(jìn)行因果關(guān)系分析，結(jié)合既往存在新癀片中成分吲哚美辛等引起低體溫的報(bào)告等因素，由多名臨床藥師分別評(píng)分后討論，最終確定新癀片與低體溫發(fā)生的因果關(guān)系成立。

2.2 新癀片不良反應(yīng)分析

新癀片是廈門中藥廠有限公司在古方（片仔癀）臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上研制開發(fā)的中成藥，具有清熱解毒，活血化瘀，消腫止痛等作用，臨床上常用于治療口腔科疾病、咽喉炎癥及骨科疾病等。說明書列出該藥主要成分為腫節(jié)風(fēng)、三七、人工牛黃、肖梵天花、珍珠粉等，并含有吲哚美辛，常見不良反應(yīng)有消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)等損害，但未列出低體溫?fù)p害?；仡櫦韧墨I(xiàn)（見表1），新癀片不良反應(yīng)主要包括過敏性反應(yīng)、消化系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。不同的不良反應(yīng)可能與其成分相關(guān)，如三七具有清熱祛風(fēng)，活血散瘀的作用，其擴(kuò)張血管可能與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)；牛黃有清熱解毒，鎮(zhèn)靜抗炎的作用，但可影響神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等[3]；吲哚美辛抑制人前列腺素合成，除對(duì)消化道的影響外還可降低腎臟血流量及水鈉排泄，繼而引起血壓升高[4]，另外還存在吲哚美辛引起低體溫的報(bào)道[5]，且一些研究觀察到新癀片引起體溫下降的作用與吲哚美辛無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。因此本例患者服用新癀片引起低體溫可能與吲哚美辛有關(guān)。

表1 新癀片不良反應(yīng)報(bào)告類型

2.3 藥物致低體溫

體溫作為生命五大體征之一，是保證機(jī)體新陳代謝和正常生命活動(dòng)的必要條件，體溫異?？梢鸫x紊亂甚至危及生命。一般正常人核心體溫為36.5～37.5℃，參考相關(guān)研究，將機(jī)體核心體溫低于36℃稱為低體溫，常發(fā)生于圍手術(shù)期[7]。因此目前低體溫相關(guān)致病因素的報(bào)道主要集中在對(duì)圍手術(shù)期的研究，其常見致病因素包括患者因素，如年齡大于60歲，肥胖等；手術(shù)因素如手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)，輸注大量未保溫液體等；麻醉因素如全麻方式，麻醉時(shí)間超過2 h等[8]。

目前藥物導(dǎo)致低體溫的報(bào)道較少，除上述吲哚美辛致低體溫的研究報(bào)道外，雍娟[9]報(bào)告1例78歲的男性患者因肺部感染并出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，給予抗菌藥物頭孢曲松的同時(shí)雙氯芬酸鈉栓50 mg塞肛。給予雙氯芬酸鈉栓10 min后患者即出現(xiàn)大汗淋漓，3 h后測(cè)腋下溫度為35.2℃，重復(fù)監(jiān)測(cè)體溫并排除其他因素后確定為雙氯芬酸鈉栓導(dǎo)致低體溫。代紅源[10]報(bào)告兩例高熱（體溫＞39℃）患者應(yīng)用羅非昔布后體溫降至36℃以下。何立榮[11]報(bào)告了3例患者服用安宮牛黃丸后出現(xiàn)體溫（2例為腋溫，1例為肛溫）降至35℃以下，立即停藥給予輸注三磷酸腺苷及采取保暖措施后，體溫在5～6 h后即逐漸上升恢復(fù)正常。余國友[12]報(bào)道1例診斷為“更年期綜合征”的患者在持續(xù)使用大補(bǔ)陰丸2周后的3個(gè)月體溫持續(xù)停留在36.3℃以下。另外還有在哺乳期服用大青葉和金嗓子喉寶導(dǎo)致乳兒低體溫[13]的報(bào)告。以上循證藥學(xué)資料顯示，引起低體溫的藥物主要集中在中藥或非甾體抗炎藥，給藥后短時(shí)間即出現(xiàn)低體溫的不良反應(yīng)，在及時(shí)停藥并采取輸液、保暖等措施后體溫一般可逐漸恢復(fù)正常。

2.4 新癀片用藥建議

新癀片作為中藥復(fù)方，成分較為復(fù)雜，既往報(bào)告不良反應(yīng)類型較多，因此臨床應(yīng)用前需注意以下幾個(gè)方面：①首次使用警惕出現(xiàn)過敏反應(yīng)，尤其應(yīng)關(guān)注有藥物過敏史的患者，但也存在第二次服用后出現(xiàn)過敏的報(bào)告；②避免具有相同成分的藥物合用，如新癀片與牛黃解毒丸合用后牛黃用量偏大增加毒不良反應(yīng)，新癀片與消炎痛栓合用致使吲哚美辛用量偏大等；③在中藥制劑的應(yīng)用普遍缺乏循證依據(jù)的前提下，應(yīng)盡可能遵循既往研究結(jié)果，不宜盲目擴(kuò)大適應(yīng)癥或隨意聯(lián)合用藥。④在聯(lián)合使用中成藥時(shí)，應(yīng)按照《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》注意中成藥中各藥味、成分間是否存在配伍禁忌，同時(shí)加強(qiáng)中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。