葛根素對(duì)子癇前期患者氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能損傷的影響

馮延紅

（南陽(yáng)市中心醫(yī)院產(chǎn)科，河南 南陽(yáng) 473000）

子癇前期(preeclampsia)是指孕婦在妊娠20周以后，出現(xiàn)血壓升高和蛋白尿，以及頭痛、眼花、惡心、嘔吐、上腹不適等癥狀的現(xiàn)象[2]。屬于妊娠期高血壓疾病的臨床分型之一，也是妊娠期特發(fā)性和常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]。目前臨床主要通過(guò)解痙治療、降壓治療、鎮(zhèn)靜治療以及擴(kuò)容、利尿等方式來(lái)達(dá)到控制病情，延長(zhǎng)孕周的目的，但是必要時(shí)，終止妊娠是保證孕產(chǎn)婦及新生兒生命的唯一途徑[3]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮受損參與了子癇前期發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，而氧化應(yīng)激與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[4]。葛根素的藥理作用包括擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心律失常、改善微循環(huán)、抗炎等，還可改善血管的內(nèi)皮功能[5]。臨床觀察證實(shí)，葛根素能有效改善重度子癇前期患者的臨床癥狀，對(duì)伴有的凝血功能障礙和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常也有較好的改善作用[6]。為此，本研究觀察在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用葛根素治療子癇前期對(duì)患者氧化應(yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

將2016年9月—2017年12月我院收治的90例子癇前期孕婦，年齡22～32歲，孕周25～35周，懷孕次數(shù)1～4次。按照治療方案中有無(wú)聯(lián)用葛根素注射液分為對(duì)照組和研究組，各45例。研究組平均年齡（26.91±5.79）歲，平均孕周（30.19±2.97）周，平均孕次（2.1±0.7）次，入院時(shí)平均脈壓（MAP）為（133.7±11.9）mmHg，24 h蛋白尿（9.81±2.13）g/d，輕度子癇患者34例，重度子癇患者11例；對(duì)照組平均年齡（26.74±5.81）歲，平均孕周（30.03±2.68）周，平均孕次（2.5±0.9）次，入院時(shí)MAP為（132.9±15.8）mmHg，24 h蛋白尿?yàn)椋?.97±2.16）g/d，輕度子癇患者29例，重度子癇患者16例。兩組年齡、性別等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為子癇前期者；②均為單胎妊娠；③孕前無(wú)高血壓、貧血及其他心血管疾病史；④經(jīng)檢查肝腎功能正常；⑤研究對(duì)象及家屬對(duì)本研究知情同意；

排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎兒畸形者；②合并腎臟疾病、糖尿病者；③在本研究前已進(jìn)行降壓治療及改善心血管功能治療者；④有過(guò)敏史及對(duì)本研究中使用藥物過(guò)敏者；⑤依從性差及不能完成本研究者。

1.3 研究方法

1.3.1 使用藥物硝苯地平片（廣州市香雪制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H44020511；規(guī)格：10 mg*100 s）；地西泮片[浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠（國(guó)產(chǎn)），國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020250；規(guī)格：25 mg*100 s]；硫酸鎂 (自貢?shū)欪Q制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H51021263；規(guī)格：500 g)；葛根素注射液(山東華信制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20055928；規(guī)格：2 mL：100 mg)。

1.3.2 治療方法對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)降壓、解痙、鎮(zhèn)靜治療，具體如下：患者入院后監(jiān)測(cè)血壓，對(duì)于高血壓者應(yīng)用硝苯地平進(jìn)行降壓治療，10 mg/次，2次/d，休息時(shí)間不短于10 h；口服2.5～5.0 mg安定，每日3次進(jìn)行鎮(zhèn)靜治療；應(yīng)用硫酸鎂進(jìn)行鎮(zhèn)靜處理，用法用量為：首次使用20 mL葡萄糖溶液（10%）將硫酸鎂（25%）20 mL稀釋?zhuān)o脈推注，5～10 min推完；隨之25%硫酸鎂60 mL使用5%葡萄糖溶液500 mL稀釋?zhuān)o脈滴注，1～2 g/h。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用葛根素注射液500 mg靜脈滴注，2 h滴完，qd，7 d為1療程。本研究用藥時(shí)間均為7 d。

在以上治療過(guò)程中未見(jiàn)有患者出現(xiàn)任何明顯的藥物不良反應(yīng)。

1.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)

檢測(cè)兩組丙二醛（MDA）水平，具體方法為：采集3 mL外周血，使用EDTA-K2抗凝，在相對(duì)離心力為180 g的條件下離心5 min，分離血漿后，在24 h內(nèi)通過(guò)改良的熒光光度法按照試劑盒（購(gòu)自于北京奧維亞生物技術(shù)有限公司）說(shuō)明書(shū)檢測(cè)MDA水平。

使用分光光度計(jì)測(cè)定晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）水平，血漿與磷酸鹽緩沖液按1︰5稀釋?zhuān)月劝?T法稀釋作為空白對(duì)照，加人1.16 mol/L氯胺-T10 ul及20 ul乙酸后立刻于340 nm處測(cè)定吸光度值。

1.5 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測(cè)

測(cè)定前列腺環(huán)素（PGI2）、血栓烷A2（TXA2）和血漿內(nèi)皮素（ET）等指標(biāo)水平用以評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能，具體操作為：抽取患者外周血5 mL，應(yīng)用放射免疫法測(cè)定3種指標(biāo)的含量，試劑購(gòu)自于解放軍總醫(yī)院放免研究所。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況

治療后，研究組MAP為（105.4±8.2）mmHg，顯著低于對(duì)照組的（119.5±10.5）mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.156，P＜0.05）；研究組24 h蛋白尿?yàn)椋?.54±0.24）g/d，顯著低于對(duì)照組的（7.23±0.63）g/d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.371，P＜0.05）。

2.2 兩組氧化應(yīng)激狀態(tài)比較

治療后，兩組MDA水平和AOPP含量較治療前均下降，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能比較

治療后，兩組TXA2水平和ET含量較治療前下降，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組PGI2水平較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

3 討論

子癇前期的發(fā)病率高，目前臨床上無(wú)特異治療手段，主要以延緩臨床癥狀的發(fā)作，延長(zhǎng)孕周為治療目標(biāo)。關(guān)于子癇前期的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，但發(fā)病過(guò)程主要包括2個(gè)階段[7-9]：胎盤(pán)形成不良：在此階段，胎盤(pán)形成不良而導(dǎo)致胎盤(pán)形成障礙，造成活性氧水平升高，使機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)激活，造成孕婦血管內(nèi)皮的損傷，從而引發(fā)子癇前期第二階段的全身血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活，全身血管內(nèi)皮受損和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的共同作用進(jìn)一步使得機(jī)體氧化應(yīng)激失衡加重，最終表現(xiàn)出一系列的子癇前期的臨床癥狀如頭痛、高血壓等。因此，機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激異常和血管內(nèi)皮功能受損是子癇前期發(fā)病必不可少的環(huán)節(jié)[10]。葛根素具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)血液循環(huán)、改善微循環(huán)的作用，可明顯改善血管內(nèi)皮功能；亦可擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善微循環(huán)中的氧濃度，減少酸性代謝產(chǎn)物的生成，營(yíng)養(yǎng)末梢神經(jīng)；增強(qiáng)抗凝和纖溶活性；降低血漿黏度，減少血小板聚集，抑制血栓形成[11]。本研究從子癇前期患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能方面出發(fā)，觀察葛根素對(duì)患者臨床癥狀、氧化應(yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能的影響。

MDA為自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)的氧化終產(chǎn)物，為常用的氧化應(yīng)激指標(biāo)[12]。AOPP是白蛋白被自由基和反應(yīng)性氧系氧化后形成的蛋白交連產(chǎn)物。AOPP能刺激以腫瘤壞死因子α（TNF-α）為主的大量促炎性細(xì)胞因子合成、釋放，激發(fā)單核細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生活性氧，誘發(fā)單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，引起全身微炎癥狀態(tài)，腎臟疾病、代謝綜合征等患者的血漿AOPP水平明顯高于正常對(duì)照[13]。本研究通過(guò)測(cè)定MDA含量和AOPP水平對(duì)患者氧化應(yīng)激功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，治療后兩組MDA水平和AOPP含量均明顯下降，且研究組明顯低于對(duì)照組。說(shuō)明葛根素注射液可改善子癇前期患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組TXA2水平和ET含量明顯下降，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異顯著；治療后兩組PGI2水平均明顯升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，差異顯著。提示在子癇前期孕婦中確實(shí)存在患者血管內(nèi)皮功能損傷的情況，應(yīng)用葛根素注射液能改善血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，聯(lián)用葛根素治療子癇前期，能明顯改善患者的臨床癥狀、血管內(nèi)皮功能損傷和氧化應(yīng)激失常狀態(tài)，但應(yīng)用葛根素對(duì)孕產(chǎn)婦及新生兒的長(zhǎng)期影響需進(jìn)一步觀察。