膜性腎病診斷與治療新進展

劉建芳　齊凱敏　劉光珍

【摘要】 膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是一種獨特的腎小球病變，是成人中非糖尿病性特發(fā)性腎病綜合征的最常見原因。約80%MN病例的病因是特發(fā)性的，20%與其他全身性疾病或暴露有關(guān)?？沽字窤2受體抗體與特發(fā)性MN有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于MN的診斷和預(yù)后。目前MN的治療主要為最佳支持治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的應(yīng)用，降脂藥和良好的血壓控制。免疫抑制劑應(yīng)用于患有難治性蛋白尿或腎病綜合征伴相關(guān)并發(fā)癥的患者，現(xiàn)有證據(jù)也支持使用類固醇和烷化劑的組合。本文綜述了MN的診斷和治療的最新研究進展。

【關(guān)鍵詞】 膜性腎病; 磷脂酶A2受體抗體; 診斷; 預(yù)后; 治療

【Abstract】 Membranous nephropathy（MN） is a unique glomerulonephritis，it is the most common cause of nondiabetic idiopathic nephrotic syndrome in adults.The etiology of approximately 80% MN cases is idiopathic，and 20% is associated with other systemic diseases or exposure.Anti phospholipase A2 receptor antibody is associated with idiopathic MN.This finding may contribute to the diagnosis and prognosis of MN.Current treatment for MN is mainly the best supportive treatment，including the use of angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor blockers，lipid-lowering drugs and good blood pressure control.Immunosuppressive agents are used in patients with refractory proteinuria or nephrotic syndrome with associated complications.Available evidence supports the combination of steroids and alkylating agents.This article reviews the latest research progress in the diagnosis and treatment of MN.

【Key words】 Membranous nephropathy; Phospholipase A2 receptor antibody; Diagnosis; Prognosis; Treatment

First-authors address：Institute of Traditional Chinese Medicine in Shanxi，Taiyuan 030012，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.042

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是一種獨特的腎小球病變，是成人中非糖尿病性特發(fā)性腎病綜合征的最常見原因。MN的發(fā)病機制與腎小球基底膜上皮細胞下彌漫性免疫復(fù)合物沉積伴基底膜增厚有關(guān)，但其確切的機制尚不完全清楚。發(fā)病機制的明確有助于疾病的診斷與治療。目前MN的治療主要為最佳的支持治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的應(yīng)用，降脂藥和良好的血壓控制。免疫抑制劑應(yīng)用于患有難治性蛋白尿或腎病綜合征伴相關(guān)并發(fā)癥的患者，現(xiàn)有證據(jù)也支持使用類固醇和烷化劑的組合。本文綜述了MN的診斷和治療的最新研究進展。

1 膜性腎病的診斷

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）的確診僅能通過腎活檢實現(xiàn)。MN的病理學(xué)必要條件是電子顯微鏡證實存在的上皮下免疫復(fù)合物沉積物[1]。文獻[2]已經(jīng)描述了MN的四個超微結(jié)構(gòu)階段：第一階段特征是在上皮下區(qū)域存在分散的或更規(guī)則分布的小的免疫復(fù)合型電子致密沉積物;第二階段特征是基底膜被上皮下沉積物圍繞的投影;第三階段特征是新的基底膜物質(zhì)包繞沉積物;第四階段特征是沉積物電子密度的損失，這經(jīng)常導(dǎo)致在不規(guī)則增厚的基底膜內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則的電子透亮帶。MN免疫熒光特點是免疫球蛋白和補體在毛細血管壁彌散性的顆粒染色[1]。其中，免疫球蛋白IgG和補體C3最常見且染色最深[2]。在光學(xué)顯微鏡下，MN的組織學(xué)特征是在無腎小球細胞過多的情況下彌散性毛細血管壁增厚[3]。

診斷特發(fā)性MN，應(yīng)首先排除繼發(fā)性MN。繼發(fā)性MN在兒童（75%）比成人（25%）更常見。據(jù)報道，自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）、感染（如乙型肝炎和丙型肝炎等）、惡性腫瘤（如肺癌、前列腺癌和血液惡性腫瘤等）以及藥物是導(dǎo)致繼發(fā)性MN的主要原因[4]。

2009年文獻[5]發(fā)現(xiàn)了一種新型足細胞抗原，即一種M型跨膜磷脂酶A2受體（phospholipase A2 Receptor，PLA2R）。使用來自MN患者的血清成功發(fā)現(xiàn)了靶向PLA2R的特異性抗體。PLA2R和IgG4在上皮下沉積物內(nèi)共定位。抗PLA2R試驗對MN的敏感性約為70%，特異性接近100%。鑒別抗M型PLA2R（抗PLA2R）的循環(huán)自身抗體是一個重大發(fā)現(xiàn)。70%的特發(fā)性MN患者中發(fā)現(xiàn)抗PLA2R抗體。然而，需要進一步研究來探究抗PLA2R抗體是否存在于特發(fā)性MN的一般人群。此外，識別特發(fā)性MN試驗的準確性有待進一步進行精心設(shè)計的前瞻性研究。

IgG亞型有助于特發(fā)性與繼發(fā)性MN的鑒別。富含IgG4的沉積物—特發(fā)性MN的特異標志物，尤見于發(fā)病極早期。相比之下，IgG1、IgG2和IgG3主要存在于繼發(fā)性MN[6]。另外，IgG、IgM、IgA、C3和C1q的共存對于繼發(fā)性MN具有特異性[7]。

2 預(yù)測預(yù)后

傳統(tǒng)上，多倫多風(fēng)險評分是預(yù)測特發(fā)性MN預(yù)后最常用的工具。基于時間平均蛋白尿（蛋白尿持續(xù)時間最長為6個月）、診斷時肌酐清除率（Ccr）以及6個月內(nèi)Ccr的斜率計算風(fēng)險評分[8]。多倫多風(fēng)險評分可以確定有進展風(fēng)險的患者，準確率為85%～90%[8]。但是，計算多倫多風(fēng)險評分時需要長時間觀察，治療可能會延遲。因此，幾種標志物可用來預(yù)測特發(fā)性MN的預(yù)后。

應(yīng)用尿β2-微球蛋白或α1-微球蛋白的排泄量可用來預(yù)測MN的預(yù)后[9]。在0.5 mg/min的截止點，β2-微球蛋白尿排泄量對預(yù)測腎功能衰竭的敏感性和特異性分別為88%和91%。在類似的研究中，尿α1微球蛋白的敏感性和特異性分別為84%和94%，閾值水平為40 mg/min[9]。比較多倫多危險評分與β2-微球蛋白或α1-微球蛋白尿排泄量的預(yù)后準確性時，未發(fā)現(xiàn)顯著差異[10]。

一項前瞻性多中心研究顯示抗PLA2R抗體具有預(yù)后價值。納入研究時抗PLA2R抗體較低的患者于12個月后達到了蛋白尿緩解，而抗PLA2R抗體水平是緩解蛋白尿的獨立風(fēng)險預(yù)測指標[6]。

3 特發(fā)性MN的治療

所有MN患者均應(yīng)接受最佳的支持治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB），降脂藥物和適當(dāng)?shù)难獕嚎刂浦委焄11]。根據(jù)最新的“Kidney Disease：Improving Global Outcomes”指南，腎病綜合征患者只有在滿足下面條件時才能開始使用免疫抑制劑進行治療：（1）在至少6個月的觀察期內(nèi)，尿蛋白排出持續(xù)超過4 g/d并保持在基線值>50%;（2）存在與腎病綜合征相關(guān)的嚴重致殘或威脅生命的癥狀;（3）在診斷后的6～12個月內(nèi)肌酐水平增加≥30%。對于血清肌酐水平>3.5 mg/dL或估算腎小球濾過率（eGFR）<30 mL/min和腎臟體積縮?。ǔ曈^察長度小于8 cm）的患者，或伴有嚴重或可能危及生命的感染的患者，不建議免疫抑制治療[4]。

3.1 免疫抑制劑-類固醇 皮質(zhì)類固醇單一療法的療效至今仍存在爭議。西方國家進行的三項隨機對照試驗表明口服類固醇單藥治療并不優(yōu)于特發(fā)性MN患者的對癥支持治療[4]。然而，在日本的一項研究中，與支持療法相比，類固醇單一療法（口服潑尼松龍40～60 mg/d，然后劑量遞減≥4周）與更好的腎存活明顯相關(guān)[12]。根據(jù)筆者的經(jīng)驗，60%～70%的患者使用類固醇[潑尼松龍0.5～1 mg/（kg·d）]1年內(nèi)可達到緩解。

3.2 免疫抑制劑-烷化劑與類固醇聯(lián)用 文獻[13]采用6個月的方案，即每日口服苯丁酸氮芥（0.2 mg/kg）或環(huán)磷酰胺（2～2.5 mg/kg），隔月聯(lián)用皮質(zhì)類固醇[1 g/d靜脈注射甲強龍治療3 d，然后口服潑尼松龍0.4～0.5 mg/（kg·d）]，稱為“Ponticelli方案”，以治療特發(fā)性MN患者。對于蛋白尿臨界正常范圍和腎功能接近正常的患者，Ponticelli方案比支持療法更有效，可達到緩解蛋白尿和保護腎功能的作用。盡管烷化劑取得了良好的效果，但由于其短期和潛在的長期不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎、不孕和惡性腫瘤的風(fēng)險增加，烷化劑的應(yīng)用較少。因此，考慮烷化劑的風(fēng)險和收益，對于患者的治療應(yīng)個性化[4]。在最近一項分析特發(fā)性MN治療方案的研究中，只有在腎功能惡化，持續(xù)性低白蛋白血癥或腎病綜合征并發(fā)癥如感染和血栓形成發(fā)生的情況下才開始使用免疫抑制劑治療[14]。該策略防止了半數(shù)患者使用潛在有害的免疫抑制藥物，但長期結(jié)果仍然有利。

3.3 免疫抑制劑-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitors，CNIs）是誘導(dǎo)劑的有效替代物，緩解率為80%。環(huán)孢霉素[3.5 mg/（kg·d），125～200 μg/L的水平持續(xù)6～12個月，然后逐漸降至可能的最低維持劑量]和他克莫司（0.05 mg/（kg·d），7～9 μg/L的水平6～12個月，然后逐漸減少）用于臨床試驗[15]。CNI在對其他免疫抑制劑（包括烷化劑）無反應(yīng)的患者中表現(xiàn)出良好的反應(yīng)[15]。CNI的抗蛋白尿效果很明顯。然而，如果在3個月內(nèi)未見到蛋白尿的輕微下降，那么將不會出現(xiàn)明顯的治療反應(yīng)。此外，復(fù)發(fā)是公認的問題，常在停藥1年內(nèi)13%～50%的患者中發(fā)生[16]。

3.4 腎功能惡化患者的免疫抑制劑 潑尼松龍和苯丁酸氮芥的交替循環(huán)治療對于特發(fā)性MN和腎功能惡化的患者可能是有益的。一項隨機對照試驗表明，6個月療程的潑尼松龍和苯丁酸氮芥交替周期療效最好，環(huán)孢素與對癥支持治療組之間并無明顯差異[16]。盡管改善腎功能效果良好，但潑尼松龍和苯丁酸氮芥組的血液學(xué)或代謝不良事件較為常見[13]。

3.5 其他免疫抑制劑和新型藥物 盡管尚未在隨機對照試驗中進行檢測，并且缺乏縱向數(shù)據(jù)，利妥昔單抗已成為新型特發(fā)性MN治療藥物中最有前景的候選藥物。針對特發(fā)性MN已經(jīng)嘗試了不同的治療方案，不管給藥方案如何，蛋白尿傾向于緩慢下降，治療后2年內(nèi)可能出現(xiàn)緩解[17]。

霉酚酸酯也被評估作為特發(fā)性MN的初始用藥。雖然霉酚酸酯聯(lián)用類固醇方案可能具有與周期性烷化劑聯(lián)用類固醇相當(dāng)?shù)寞熜?，但霉酚酸酯的高?fù)發(fā)率大大降低了其應(yīng)用于臨床的價值[18]。

促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）用于治療特發(fā)性MN患者[19]。目前，ACTH發(fā)揮抗蛋白尿作用的真正機制仍然未知。可能的機制是類固醇相關(guān)抗炎作用和黑皮質(zhì)素受體與ACTH之間的直接相互作用，導(dǎo)致了免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應(yīng)。文獻[19]研究顯示，接受ACTH治療1年的患者（40 U或80 U，每周兩次）中，10%達到完全緩解，50%達到部分緩解。每周兩次累積劑量至少80 IU，應(yīng)用3～6個月為達到反應(yīng)所必需，并且該藥物具有良好的耐受性[19]。