COHB與早期新生兒高膽紅素血癥病因的相關性分析

陳淑芳，陳 妍，王六燕，俞靜云，方曉丹

(金華市人民醫(yī)院兒科，浙江 金華 321000)

新生兒高膽紅素血癥多發(fā)生在新生兒期，以間接膽紅素偏高為主，為多種病因引起的新生兒期最常見病癥，臨床上有時不能真正查明具體病因。近年來，碳氧血紅蛋白(carboxyhemoglobin，COHB)在新生兒高膽紅素血癥學術會議中經常被提及。本文通過回顧性分析早期新生兒高膽紅素血癥患兒的血COHB水平，探討COHB與新生兒高膽紅素血癥病因的相關性。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇2016年1月至2018年8月金華市人民醫(yī)院收治的年齡為3～7天的早期足月新生兒，所有患兒均無圍生期窒息史，無宮內發(fā)育異常，無胎盤異常，無宮內感染，無胎膜早破，血氣分析正常，否認先天性遺傳代謝性疾病，同時排除母親妊娠期高血壓、糖尿病等疾病因素。

符合納入研究標準的早期足月新生兒共1 426例，根據新生兒高膽紅素血癥病因將其分為五組：新生兒ABO溶血病(hemolytic disease of the newborn，HDN)組226例，其中ABO血型不合溶血病225例，RH溶血病1例；葡萄糖6磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷病組16例；感染組(包括敗血癥、顱內感染、尿路感染、肺炎)128例；體內出血組(包括顱內出血、頭皮血腫)59例；單純高膽紅素血癥組(不明原因的病理性黃疸)997例。對照組為同期收治的非新生兒高膽紅素血癥足月兒病例120例。除新生兒ABO溶血病組日齡明顯較早外，其他組別日齡無顯著差異，見表1。新生兒高膽紅素血癥患兒日齡為(4.38±1.50)天，對照組日齡為(4.45±1.70)天，兩組日齡無顯著差異。

新生兒高膽紅素血癥診斷標準參照《2014新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》[1]，新生兒各組疾病診斷符合邵肖梅等主編的《實用新生兒學(第4版)》的標準。全血COHB以%為單位。

1.2方法

對收住入院的新生兒進行無菌穿刺采集血標本，其中為撓動脈穿刺獲取動脈血進行COHB分析，靜脈血為腹股溝靜脈穿刺采取獲得進行肝功能等其它檢查。

采用回顧性分析方法，收集納入不同組別患兒入院時動脈血氣分析資料，以德國羅氏診斷有限公司生產的(型號：COBAS B 123<3>POC systcm)全自動血氣、電解質和生化分析儀檢測COHB(%)值，并進行分析；排除低氧血癥、高碳酸血癥及pH值、電解質異常的病例。所有納入研究的病例均經肝功能檢測證實為新生兒高膽紅素血癥。

1.3統計學方法

2結果

2.1早期新生兒高膽紅素血癥不同組別與對照組患兒血COHB水平的比較

新生兒ABO溶血病組和G6PD缺陷病組的COHB水平均明顯高于對照組，經比較差異均有統計學意義(均P<0.001)；而感染組、體內出血組、單純新生兒高膽紅素血癥組的COHB水平與對照組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

2.2新生兒ABO溶血病組、G6PD缺陷病組、其他組新生兒高膽紅素血癥患兒血COHB水平的比較

ABO溶血病組和G6PD缺陷病組的COHB水平均明顯高于其他組，經比較差異均有統計學意義(均P<0.001)，見表2。

注：*為各組的COHB分別與對照組比較。

2.3感染組、體內出血組、單純高膽紅素血癥組患兒血COHB水平的比較

感染組、體內出血組、單純新生兒高膽紅素血癥組患兒血COHB水平兩兩間比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

組別 例數(n) COHB(%) t PABO溶血病組 226 1.644±0.432 14.614* <0.001G6PD缺陷病組 16 2.267±1.107 4.801** <0.001其他組 1 184 1.367±0.213 14.596*** <0.001

注：*ABO溶血病組與G6PD缺陷病組比較，**G6PD缺陷病組與其他組比較，***ABO溶血病組與其他組比較。

Table 3 Comparison of blood COHB levels among infection group, internal hemorrhage group and simple

組別 例數(n) COHB(%) t P感染組 128 1.392±0.246 0.319* >0.05體內出血組 59 1.403±0.161 1.402**>0.05單純高膽紅素血癥組 997 1.362±0.222 1.419***>0.05

注：*感染組與體內出血組比較，**體內出血組與單純高膽紅素血癥組比較，***感染組與單純高膽紅素血癥組比較。

2.4新生兒ABO溶血病組與G6PD缺陷病組患兒血膽紅素水平的比較

在溶血性疾病中，G6PD缺陷病組血膽紅素水平顯著高于ABO溶血病組，但患兒發(fā)病日齡ABO溶血病組明顯早于G6PD缺陷病組，經比較差異均有統計學意義(均P<0.001)，見表4。

組別 例數(n) 日齡(天) 膽紅素值(mmol/L)ABO溶血病組 226 2.9±1.81 299.31±68.71G6PD缺陷病組 16 4.6±1.98 405.76±158.87t 5.278 5.311P <0.001 <0.001

3討論

3.1早期新生兒高膽紅素血癥的主要病因

發(fā)生早期新生兒高膽紅素血癥主要原因與膽紅素生成過多有關，多見于以下幾種情況[2-4]：①新生兒溶血病。該病是指因母嬰血型不合而引起的同族免疫性溶血。溶血發(fā)生后，破碎的紅細胞進入血液循環(huán)，造成膽紅素堆積，從而使新生兒出現黃疸且病情進展極為迅速。②紅細胞膜或酶的異常。其可導致紅細胞破壞，膽紅素過多，如G6PD缺乏、丙酮酸激酶缺乏等。③感染。感染是新生兒高膽紅素血癥發(fā)生的重要因素，其不但能加速紅細胞的破壞，還能抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UDPGT)細胞酶的活性、造成G6PD發(fā)生結構缺陷，從而減少新生兒膽紅素的排泄。④體內出血。顱內出血、頭皮血腫或其他隱匿性出血均可導致血管外溶血，使體內膽紅素產生過多。此外尚與腸、肝循環(huán)增加有關，胎糞排出延遲和發(fā)生腸梗阻等因素可增加新生兒腸道對膽紅素的吸收。

3.2 COHB水平與紅細胞破壞量和膽紅素生成量的關系

新生兒體內的間接膽紅素主要來源于衰老紅細胞的降解，血紅蛋白在氧化還原成膽紅素Ⅸa的過程中，同時產生等量的一氧化碳(CO)。CO在血液中與血紅蛋白結合形成COHB(在正常情況下占總血紅蛋白的0.4%～0.7%)，以COHB形式經血液循環(huán)轉運到肺部進行氣體交換，CO由呼吸排出。COHB常被用來衡量機體的紅細胞破壞量和膽紅素的生成量。有研究顯示，呼氣末CO水平與溶血程度直接相關，穩(wěn)態(tài)下COHB水平與經肺呼出的CO是平衡的，測定血液中的COHB及潮氣末CO(ETCO)都可間接地反映體內膽紅素的生成量[5-7]。因此，COHB水平與機體的紅細胞破壞量和膽紅素的生成量相關，檢測COHB水平可以預測及直觀地反映血清間接膽紅素水平。理論上可作為衡量紅細胞破壞增多、膽紅素產量增加的指標，從而可做到早預測、早干預膽紅素腦病的發(fā)生。本文通過對不同常見病因的早期新生兒高膽紅素血癥患兒進行COHB水平的比較分析，發(fā)現新生兒溶血病和G6PD缺陷病患兒的COHB水平明顯高于其他組新生兒高膽紅素血癥患兒及非黃疸新生兒，差異顯著；同時還發(fā)現，G6PD缺陷病組新生兒高膽紅素血癥患兒COHB水平亦明顯高于新生兒ABO溶血病組，且臨床上發(fā)現，G6PD缺陷病患兒發(fā)生溶血時，膽紅素水平更高，比新生兒溶血病更為嚴重，提示COHB水平可反映膽紅素水平。G6PD缺陷病組患兒膽紅素水平明顯高于ABO溶血病組，可能的原因與就診時間較遲、臨床對G6PD缺陷病的警惕度不高、未能常規(guī)迅速開展G6PD缺陷病的相關篩查工作、不能及時干預有關。醫(yī)護人員對新生兒血型不合溶血病較為關注，在圍生期進行篩查或仔細詢問患兒父母血型情況，并根據黃疸出現時間和程度進行預先判斷分析，時期及時轉入新生兒科進行干預治療。

3.3 COHB可作為重要指標在臨床上協助診斷新生兒溶血性疾病

我國新生兒膽紅素高峰期一般出現在日齡4～7天。近年來，隨著我國產科技術的發(fā)展，新生兒隨母住院平均時間明顯縮短，新生兒出生后72小時出院已成為普遍現象。因此新生兒膽紅素高峰期一般處于出院之后，且由于目前無較確切的預測方法，加上對其高危因素的認識不足，對已出院的大多數早期新生兒缺乏規(guī)范而合理的膽紅素監(jiān)測和隨訪，得不到早期發(fā)現及干預，導致部分患兒并發(fā)嚴重的膽紅素腦病。因此需引起醫(yī)護人員及家長的警惕。目前衡量新生兒紅細胞破壞量和膽紅素生成量增多的檢測方法有局限性，絕大多數醫(yī)院僅可發(fā)現ABO及RH血型不合溶血病和G6PD缺乏性溶血癥。人體有33種不同的血型系統，盡管其他血型系統不如ABO、RH這兩個系統常用，但同樣也可以發(fā)生血型不合溶血病。還有丙酮酸激酶缺乏或紅細胞膜異常等因素所致溶血而出現高間接膽紅素血癥，僅開展ABO、RH血型不合溶血病及G6PD檢查尚不能完全明確溶血癥的發(fā)生。更重要的是，目前在大多數基層醫(yī)院中，上述實驗室檢查亦不能正常開展。由于缺乏可靠的預測方法，發(fā)現溶血在臨床上是一個頗具挑戰(zhàn)的問題。有學者曾研究用內源性CO作為衡量新生兒黃疸膽紅素產量的指標，以便更早地識別膽紅素迅速升高的高危新生兒[8-11]。由于COHB理論上可作為衡量紅細胞破壞增多、膽紅素產量增加的指標，用于協助診斷溶血性疾病，加上檢測有采血少、出結果快，可以和血氣分析并存檢測等的優(yōu)點，在基層醫(yī)院如無法及時確診溶血性疾病，可參考血COHB水平，如異常偏高，則懷疑新生兒溶血病或紅細胞酶等異常所致的急性溶血癥，因此做好檢測膽紅素工作，以便采取藍光照射等積極有效措施及時干預黃疸，必要時轉上級醫(yī)院進一步診治，預防發(fā)生膽紅素腦病及嚴重的并發(fā)癥。

3.4 COHB臨床協助診斷新生兒溶血性疾病的局限性

近年來國內學者偶有關于血COHB濃度與新生兒膽紅素相關性的研究[12-13]，但由于報道較少，尚無系統性研究，亦尚未在臨床常規(guī)實施檢測，因此還需大量可行性研究結果證實其結論的可靠性。