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    影像基因組學(xué)及其在腎透明細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

    2019-08-15 00:49:03張璐吳松
    腫瘤防治研究 2019年5期
    關(guān)鍵詞:基因組學(xué)組學(xué)特征

    張璐,吳松

    0 引言

    近年來(lái),影像圖片與基因組學(xué)數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)以及如何將兩者相結(jié)合來(lái)診療疾病是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。影像基因組學(xué)是影像組學(xué)與基因組學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物,同時(shí)繼承了影像組學(xué)和基因組學(xué)兩者的優(yōu)點(diǎn),并在疾病的診療中發(fā)揮了1+1>2的作用。影像基因組學(xué)已經(jīng)在許多疾病尤其是癌癥的診斷、分型、預(yù)后判斷方面有了廣泛的探索。腎細(xì)胞癌簡(jiǎn)稱腎癌,起源于腎小管上皮細(xì)胞,是最常見(jiàn)的腎臟惡性腫瘤,約占腎臟惡性腫瘤的90%以上,其中腎透明細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的病理類型,約占腎癌的60%~85%[1]。腎透明細(xì)胞癌的臨床診斷主要依靠影像學(xué)檢查。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展,分辨率不斷提高,使得無(wú)癥狀腎癌的發(fā)現(xiàn)率明顯增高,腎癌的治療方法從過(guò)去創(chuàng)傷較大的根治性腎切除術(shù),發(fā)展成了各種盡量保留部分腎臟結(jié)構(gòu)的手術(shù)。二代測(cè)序、microRNA表達(dá)譜等高通量生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,使得新的標(biāo)志物將可投入到腎癌的診斷中,為制訂治療方案以預(yù)后判斷提供較大指導(dǎo)作用。本文就影像基因組學(xué)在腎透明細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 影像基因組學(xué)

    影像基因組學(xué)(Radiogenomics)是人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域的重要應(yīng)用之一,是近年來(lái)蓬勃發(fā)展的一門新興學(xué)科。2002年發(fā)表在Radiotherapy and Oncology上的一篇文章,首次提出這一概念[2]。當(dāng)時(shí)是研究腫瘤放療療效與基因之間的關(guān)系,隨后逐漸演變?yōu)橐环N找尋影像特征與基因表達(dá)數(shù)據(jù)之間關(guān)聯(lián)的新技術(shù)。影像基因組學(xué)繼承了影像學(xué)無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn),運(yùn)用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和磁共振成像(MRI)等技術(shù),多維度地獲取病變的全局信息[3]。同時(shí)影像基因組學(xué)也繼承了基因組學(xué)可快速獲取和分析大量生物數(shù)據(jù),并將其應(yīng)用于疾病研究中的優(yōu)勢(shì)。相比只是反映某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上(即在活檢/切除腫瘤時(shí))取樣部位的基因表達(dá)水平的基因芯片分析,影像基因組學(xué)有望通過(guò)影像特征反映出整個(gè)腫瘤組織的基因表達(dá)水平。

    影像基因組學(xué)的具體方法是,獲得大量患者的醫(yī)療影像數(shù)據(jù)和基因表達(dá)譜數(shù)據(jù),人工或用算法將腫瘤區(qū)域勾勒出來(lái),從空間上分成不同的亞區(qū)。用CT影像圖片的灰度信息建立每個(gè)像素的二維特征向量,提取放射影像的形狀邊緣特征、像素密度特征、質(zhì)地特征等,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)途徑以及主成分分析對(duì)所提取的影像特征數(shù)據(jù)量化和降維[4]。通過(guò)權(quán)重基因和共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析建立高度相關(guān)性的基因模塊,將提取的影像特征去冗余后與某些基因或建立的基因模塊進(jìn)行關(guān)聯(lián)。經(jīng)通路分析將選出來(lái)的基因/基因模塊進(jìn)行生物學(xué)功能注釋,建立預(yù)測(cè)和(或)分類模型來(lái)解釋影像紋理。最后,交叉驗(yàn)證以減少偏差,得出的結(jié)論用臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證[5]。

    當(dāng)前,影像基因組學(xué)的應(yīng)用領(lǐng)域主要在以下方面:(1)建立成像表型—基因型的雙向關(guān)系。Zhou等[6]在研究非小細(xì)胞肺癌時(shí),定義了一個(gè)通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的基因模塊“metagene 19”,表現(xiàn)在CT影像中的特點(diǎn)是毛玻璃不透明狀,結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)則、不清晰以及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。知道這種關(guān)聯(lián)就可視覺(jué)特征來(lái)收集腫瘤的基因表達(dá)情況,實(shí)現(xiàn)“非侵入性活檢”。(2)影像組學(xué)和基因組學(xué)相結(jié)合,實(shí)現(xiàn)通過(guò)影像將疾病分型。Wu等[7]分析了100多例乳腺癌患者的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI數(shù)據(jù),通過(guò)提取腫瘤組織和周圍實(shí)質(zhì)的定量成像特征,在基因表達(dá)基礎(chǔ)上進(jìn)行成像亞型聚類。這項(xiàng)研究有助于補(bǔ)充現(xiàn)有的組織病理學(xué)方法,從而對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行更加細(xì)致地分類。(3)用成像特征替代基因表達(dá)信息,對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷和分期。一項(xiàng)結(jié)直腸癌患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究[8],利用影像基因組學(xué)方法構(gòu)建了結(jié)直腸癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型,用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率的預(yù)測(cè),提高了CT影像學(xué)評(píng)估的準(zhǔn)確率。(4)用成像特征替代基因表達(dá)信息判斷疾病預(yù)后。Huang等[9]用影像基因組學(xué)的方法建立CT影像模型,用來(lái)判斷非小細(xì)胞肺癌患者病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)情況,預(yù)測(cè)早期(Ⅰ/Ⅱ期)非小細(xì)胞肺癌的三年無(wú)進(jìn)展生存期。(5)用成像特征替代基因表達(dá)信息預(yù)測(cè)藥物療效和耐藥性,指導(dǎo)腫瘤的個(gè)體化治療。Narang等[10]分析TCGA中79例膠質(zhì)瘤患者CD3 mRNA表達(dá)量與核磁T1、T2加權(quán)成像的關(guān)系,從而可以用腫瘤MRI影像特征建立一個(gè)預(yù)測(cè)模型,評(píng)估出惡性膠質(zhì)瘤中CD3陽(yáng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)狀態(tài),指導(dǎo)患者后續(xù)的免疫治療。

    2 影像基因組學(xué)在腎透明細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

    腎透明細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腎癌病理類型,約占腎癌的60%~85%,臨床診斷主要依靠高清晰度和分辨率的CT影像進(jìn)行診斷,尤其是增強(qiáng)CT對(duì)于腎臟占位性病變的定性診斷有著極其重要的價(jià)值[1]。已有研究表明,腎透明細(xì)胞癌患者的一些影像特征與某些基因的表達(dá)情況有明顯的相關(guān)性,包括腫瘤邊界是清楚還是模糊、腫瘤結(jié)節(jié)增生、內(nèi)生腫瘤血管形成、囊性還是實(shí)性組成、生長(zhǎng)模式是向外還是向內(nèi)、腎臟血管的侵襲性、瘤內(nèi)鈣化。影像基因組學(xué)對(duì)數(shù)據(jù)的挖掘可實(shí)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌早期發(fā)現(xiàn)、精確診斷、個(gè)體化治療選擇,從而提高腎透明細(xì)胞癌患者生存率。

    2.1 影像特征和單個(gè)基因之間的關(guān)系

    研究發(fā)現(xiàn),腫瘤邊界清楚,腫瘤結(jié)節(jié)增強(qiáng),瘤內(nèi)血管生成與VHL突變有關(guān)(P=0.013, 0.021,0.018)。VHL是腫瘤抑制因子,其功能的喪失對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子具有上調(diào)作用,觸發(fā)腎透明細(xì)胞癌的新血管生成,腫瘤侵襲性增加[11]。因此,通過(guò)增強(qiáng)CT影像上的腫瘤結(jié)節(jié)異質(zhì)增強(qiáng)和腫瘤內(nèi)粗大血管分布等特征,可判斷該患者是否潛在VHL突變。Karlo等[12]發(fā)現(xiàn)VHL和PBRM1突變?cè)趯?shí)性腫瘤中比囊性腫瘤中更常見(jiàn)。腫瘤抑制因子PBRM1,編碼核小體重構(gòu)復(fù)合物,阻止DNA接觸RNA聚合酶和轉(zhuǎn)錄因子,PBRM1的突變狀態(tài)會(huì)影響腎透明細(xì)胞癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)[13]。KDM5C是組蛋白脫甲基酶,參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和染色體重塑[14]。腎透明細(xì)胞癌的KDM5C、BAP1突變與腎靜脈血管侵襲性相關(guān)(P=0.022, 0.046),這個(gè)結(jié)論支持BAP1和KDM5C的突變影響腎透明細(xì)胞癌的惡性程度和預(yù)后[15]。腫瘤邊界不清以及腫瘤鈣化與BAP1突變有關(guān),通常在惡性程度高的低分化腎透明細(xì)胞癌患者(Fuhrman 3級(jí)或4級(jí))中常見(jiàn),發(fā)生BAP1突變的患者的中位生存期相對(duì)更短[16]。BAP1編碼去泛素化酶,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的降解,與凝固性壞死有關(guān)[17]。這些研究結(jié)果從遺傳學(xué)的角度解釋了為什么一些邊緣不清楚的腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后差。除預(yù)后之外,BAP1突變可能使腎透明細(xì)胞癌對(duì)放療更加敏感,增加腎透明細(xì)胞癌對(duì)mTORC1抑制劑的敏感度。如果最終證明腫瘤邊界不清以及腫瘤鈣化確實(shí)與BAP1突變有關(guān),則可幫助這部分患者進(jìn)行治療選擇[18]。腫瘤的外生生長(zhǎng)與mucin-4 (MUC4)突變有關(guān)[12,16]。MUC4基因編碼糖蛋白膜結(jié)合黏蛋白,參與上皮的分化以及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控,幫助細(xì)胞抵御損傷,MUC4突變的腎透明細(xì)胞癌患者存活率高[19]。外生型生長(zhǎng)模式與MUC4突變之間存在關(guān)聯(lián),從一定程度上解釋了為什么這種影像特征與腎透明細(xì)胞癌存活率高有關(guān)。

    2.2 影像特征和基因模塊之間的關(guān)系

    目前大多數(shù)生物標(biāo)志物鑒定研究都側(cè)重于單一生物特征,但考慮到生物過(guò)程的復(fù)雜性,可能需要獲得并整合多維度特征。Ghosh等[20]介紹了一種成像—基因組管道在腎透明細(xì)胞癌中的運(yùn)用。已知BAP1的突變與腫瘤級(jí)別高和預(yù)后不良相關(guān),研究者將增強(qiáng)CT圖像中獲取的腫瘤三維特征與基因突變狀態(tài)相關(guān)聯(lián),建立了檢測(cè)BAP1突變狀態(tài)的假設(shè)模型,該模型可高度敏感和特異地檢測(cè)BAP1突變狀態(tài)。此項(xiàng)研究展現(xiàn)了三維影像模型作為非侵入性疾病生物標(biāo)志物的前景。Jamshidi等[21]嘗試從增強(qiáng)CT圖像中提取影像數(shù)據(jù),構(gòu)建腎透明細(xì)胞癌的分子檢測(cè)替代物(SOMA)。將多種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄相關(guān)的分子生物學(xué)特征匹配到細(xì)胞和組織的病理形態(tài)學(xué)特征,并且將這些特征與臨床結(jié)果和治療反應(yīng)相關(guān)聯(lián),揭示組織形態(tài)特征、轉(zhuǎn)錄模式和預(yù)后之間的聯(lián)系。此研究基于訓(xùn)練集構(gòu)建影像基因組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(radiogenomic risk score, RRS),用來(lái)預(yù)測(cè)疾病特異性生存等,然后在獨(dú)立數(shù)據(jù)驗(yàn)證集中驗(yàn)證了RRS的預(yù)測(cè)能力,證明了可以在腎透明細(xì)胞癌患者中設(shè)計(jì)追蹤定量分子表達(dá)的非侵入性圖像分子檢測(cè)替代物。在此基礎(chǔ)上,Jamshidi等[22]將轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行RRS的前瞻性成像分析,證實(shí)了RRS可成功將術(shù)前接受貝伐單抗治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期進(jìn)行分層,這對(duì)于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施具有重要的指導(dǎo)意義。此類研究突出了圖像表型的重要性,這些表型有望在腫瘤的日常臨床評(píng)估中使用。SOMA這種建模概念還可推廣到其他成像模式,如正電子發(fā)射斷層掃描、磁共振成像、光學(xué)成像等,且適用于不同的分子組學(xué)類別。

    3 腎透明細(xì)胞癌的影像基因組學(xué)發(fā)展方向

    綜上所述,腎透明細(xì)胞癌的影像基因組學(xué)研究已經(jīng)有了一定的進(jìn)展,但距離應(yīng)用于臨床診療還有很長(zhǎng)的路要走。膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌在此領(lǐng)域的研究比腎透明細(xì)胞癌要豐富,除了影像診斷應(yīng)用的廣泛性和精度在這些實(shí)體腫瘤診療中存在差異,還因?yàn)槟I透明細(xì)胞癌在此領(lǐng)域的研究沒(méi)有深入到高通量生物測(cè)序的各個(gè)層面。借鑒其他腫瘤中影像基因組學(xué)的研究進(jìn)展,近年來(lái)圍繞腎透明細(xì)胞癌的影像基因組學(xué)研究有了新的突破,如轉(zhuǎn)錄組學(xué),蛋白質(zhì)組學(xué)等組學(xué)數(shù)據(jù)與MRI、PET、病理圖片也納入了研究范圍。Bowen等[23]基于mRNA表達(dá)的差異把腎透明細(xì)胞癌分成了m1~m4四類,將不同mRNA亞型的腎透明細(xì)胞癌與CT影像相關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究,通過(guò)卡方檢驗(yàn)和單變量回歸分析等方法證明了m1亞類腫瘤邊界更清晰(P=0.041),m3亞類腫瘤邊界不清楚(P=0.012)。Cheng等[24]進(jìn)行基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析(GCNA),將基因聚類成共表達(dá)的基因模塊,通過(guò)組織病理學(xué)圖像和基因組數(shù)據(jù)的綜合分析預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌預(yù)后。除了組織病理學(xué)圖像之外,MRI在腎透明細(xì)胞癌的影像基因組學(xué)研究中也有很大應(yīng)用潛力,腎透明細(xì)胞癌在MRI T1加權(quán)成像上表現(xiàn)為不均質(zhì)的低信號(hào)或等信號(hào);T2加權(quán)成像上則表現(xiàn)為高信號(hào),對(duì)于鄰近器官受侵、深靜脈或下腔靜脈內(nèi)癌栓的判斷優(yōu)于CT。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography, PET),使用正電子核素為顯像示蹤劑,病灶攝取示蹤劑以通過(guò)顯像了解病灶功能的代謝情況,可宏觀顯示全身各臟器病理生理特征,定位病灶及顯示病灶細(xì)微結(jié)構(gòu)變化。這些多維度特征相互關(guān)聯(lián),可精確定位病灶,早期、快速、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌,判斷腫瘤良、惡性。

    4 影像基因組學(xué)研究的局限性和解決辦法

    雖然影像基因組學(xué)近年來(lái)發(fā)展勢(shì)頭迅猛,相關(guān)研究報(bào)道不斷涌現(xiàn),但影像基因組學(xué)還存在許多原理和方法上的不足。首先,同時(shí)擁有高質(zhì)量影像資料和基因檢測(cè)資料的患者數(shù)量較少,缺乏足夠的樣本量限制了此類研究的可重復(fù)性。其次,病灶掃描方式、影像科醫(yī)生標(biāo)注標(biāo)準(zhǔn)、圖像提取重建算法、整個(gè)分析流程都需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[25]。腫瘤的異質(zhì)性、腫瘤基因組數(shù)據(jù)的復(fù)雜性,需要算法和芯片的技術(shù)突破來(lái)解決生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的計(jì)算瓶頸。為減小匹配偏差,而將基因突變或影像特征分組成關(guān)聯(lián)的做法會(huì)降低預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性[26]。此外,從不同角度提取出的病灶紋理特征存在冗余,如何準(zhǔn)確去除冗余對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理也是一個(gè)挑戰(zhàn)。最后,許多研究缺少多重假設(shè)檢驗(yàn)和對(duì)結(jié)論的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[27]?,F(xiàn)有影像基因組學(xué)的發(fā)現(xiàn)如果在大型多機(jī)構(gòu)研究中得到驗(yàn)證,將可用于腫瘤早期篩查,預(yù)測(cè)靶向藥物的療效,判斷預(yù)后等臨床決策中去。未來(lái),更多高質(zhì)量公共數(shù)據(jù)庫(kù)的開放、各種生物樣本庫(kù)的建立、電子病歷的整合和臨床表現(xiàn)標(biāo)注的增多使得可參考數(shù)據(jù)越來(lái)越豐富。自動(dòng)化的影像特征提取,讓成像技術(shù)可更好地指導(dǎo)組織取樣,確保獲取有診斷價(jià)值的腫瘤組織進(jìn)行基因測(cè)序[26]。單細(xì)胞等新興生物技術(shù)的成熟和普及,也期待與影像基因組學(xué)碰撞出新的火花。此外,可以進(jìn)一步拓展其他組學(xué)數(shù)據(jù)(如DNA甲基化、DNA拷貝數(shù)、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組)與各種影像特征之間關(guān)聯(lián)的研究,從而挖掘出更多基于圖像的量化特征指導(dǎo)臨床實(shí)踐[28-29]。

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