烏司奴單抗治療斑塊型銀屑病專家指導(dǎo)建議

晉紅中，郝飛

作者單位:100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科(晉紅中)；400038 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院皮膚性病科(郝飛)

銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病，主要累及皮膚和關(guān)節(jié)系統(tǒng)，目前尚無法治愈，需長期甚至終身治療[1-2]。根據(jù)2008年流行病學(xué)調(diào)查，銀屑病在中國的患病率為0.47%[3]，并呈逐漸升高的趨勢[4]，估計(jì)目前中國銀屑病患者在600 萬以上。近年來生物靶向藥物研發(fā)的快速發(fā)展，給銀屑病的治療策略帶來很大的變化。烏司奴單抗(ustekinumab) 是一種全人源化的靶向抑制白細(xì)胞介素(interleukin，IL) -12/23 的單克隆抗體，通過特異性結(jié)合IL-12 和IL-23 的共有亞基p40 阻斷銀屑病發(fā)病的免疫進(jìn)程[5-7]。烏司奴單抗于2008年首次在國外獲批用于銀屑病治療，臨床應(yīng)用已超過10年，因其良好的有效性和安全性受到國內(nèi)外專家廣泛認(rèn)可。為更科學(xué)、合理及規(guī)范地使用烏司奴單抗治療銀屑病，國內(nèi)部分專家總結(jié)國內(nèi)外烏司奴單抗治療銀屑病的臨床數(shù)據(jù)，參照國內(nèi)外銀屑病相關(guān)診療指南與共識(shí)，結(jié)合我國的國情，就烏司奴單抗治療銀屑病的有關(guān)問題進(jìn)行了充分而認(rèn)真的討論，并形成如下指導(dǎo)性建議。

1 烏司奴單抗作用機(jī)制和藥理特性

銀屑病是由免疫系統(tǒng)紊亂介導(dǎo)的炎癥性疾病，IL-12 和IL-23 在銀屑病的發(fā)病中起了重要的作用。IL-12 和IL-23 分別促進(jìn)T 輔助細(xì)胞(T helper，Th)1 和Th17 的增殖分化，后者又進(jìn)一步分泌腫瘤壞死因 子 (tumor necrosis factor，TNF) -α、IL-17、IL-22 等炎癥因子，促使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和銀屑病斑塊的形成[8-9]。烏司奴單抗可以特異性結(jié)合IL-12和IL-23 的共有亞基p40，拮抗IL-12 及IL-23的信號(hào)傳導(dǎo)，從而阻斷后續(xù)的級聯(lián)生物效應(yīng)而發(fā)揮治療作用[5，10]。

烏司奴單抗在銀屑病患者體內(nèi)的半衰期(t1/2)約為3 周，范圍為15～32 d。烏司奴單抗在銀屑病患者中抗藥抗體產(chǎn)生率為2.3%～5.4%[11]。

2 烏司奴單抗適應(yīng)證、禁忌證及使用方法

2.1 適應(yīng)證

適合需要使用系統(tǒng)治療的成年中重度斑塊型銀屑病患者。

2.2 禁忌證

(1) 對活性成份或任何輔料存在超敏反應(yīng)者禁用；

(2) 有臨床上重要的活動(dòng)性感染者禁用(如活動(dòng)性結(jié)核病)。

2.3 使用方法

皮下注射給藥，推薦每次劑量為45 mg，0 周、4 周后及之后每12 周注射1 次。對于體重＞100 kg的患者，推薦每次劑量為90 mg，0 周、4 周后及之后每12 周注射1 次。

3 烏司奴單抗治療斑塊型銀屑病的療效

3.1 烏司奴單抗的短期療效

一項(xiàng)評估烏司奴單抗治療中重度斑塊型銀屑病患者有效性及安全性的Ⅲ期多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)研究旨在探究烏司奴單抗治療中重度斑塊型銀屑病的有效性及安全性[12-13]。PHOENIX1 結(jié)果顯示，烏司奴單抗治療第2 周，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)改善至少50%的患者比例(PASI50) 即顯著高于安慰劑組(P＜0.001)，第4 周起治療組達(dá)到PASI75 的患者比例顯著高于安慰劑組(P＜0.0001)[12]。12 周時(shí)，45 與90 mg 治療組的PASI75 反應(yīng)率分別為67%及66%，并在第24 周時(shí)達(dá)到峰值(76%及85%) 并維持至試驗(yàn)結(jié)束。除皮損的清除外，烏司奴單抗也顯著改善患者生活質(zhì)量。PHOENIX2 與PHOENIX1 結(jié)果類似，不同點(diǎn)是其療效峰值在第20 周達(dá)到[13]。在PHOENIX1/2 中，針對烏司奴單抗45 及90 mg 2 種劑量組之間療效的差異，進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩組療效的差異并不與劑量呈正相關(guān)，而受患者體重的影響，兩組的PASI75 反應(yīng)率只在體重＞100 kg 的患者群中有顯著性差異(P＜0.0001)[14]。

LOTUS 試驗(yàn)為針對中國患者的Ⅲ期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)(n＝322)，患者隨機(jī)接受烏司奴單抗45 mg 或安慰劑，在12 周時(shí)使用安慰劑患者轉(zhuǎn)換為烏司奴單抗45 mg，并隨訪至28 周。結(jié)果顯示烏司奴單抗45 mg 治療12 周時(shí)，達(dá)PASI75 改善的患者比例為82.5%，其后在24 周時(shí)達(dá)到峰值( PASI75:91.6%；PASI90:79.9%；PGA0/1:x85.1%) 并一直維持至28 周(PASI75:91.5%；PASI90:80.4%；PGA0/1:85.8%) 研究結(jié)束[15]

建議:烏司奴單抗推薦用于中重度銀屑病的治療，尤其是難治性患者，治療后2 周起效，4 周療效顯著，20～24 周達(dá)到高峰，建議至少使用至28周進(jìn)行應(yīng)答是否充分的有效性評估。

3.2 烏司奴單抗的長期療效

烏司奴單抗兩項(xiàng)全球臨床研究PHOENIX1/2表明，接受烏司奴單抗治療的約2000 例患者中70%完成了5年的治療及隨訪，其中近80%的患者可以維持PASI75 改善。其他療效評估指標(biāo)如PGA0/1 及患者生活質(zhì)量的改善等也在5年中維持穩(wěn)定[16-17]。此外，真實(shí)世界研究證實(shí)烏司奴單抗的藥物留存率(drug survival rate) 高于TNF 抑制劑[18-19]及IL-17 抑制劑[19-20]。有研究表明生物制劑初治的患者藥物留存率高于使用過生物制劑的患者。降低藥物留存率的主要原因包括失去療效及發(fā)生不良反應(yīng)，因此藥物留存率高可以反映烏司奴單抗具有良好的長期有效性及安全性。

建議:對有條件的患者使用烏司奴單抗維持治療。

4 烏司奴單抗的劑量調(diào)整

4.1 烏司奴單抗應(yīng)答不充分的劑量調(diào)整

PHOENIX2 研究增量調(diào)增階段結(jié)果顯示對于初始45 mg 的患者，單純縮短給藥間隔對于療效增加效果不明顯，增加劑量至90 mg 后可以顯著提高療效；對于初始90 mg 劑量組的患者，縮短給藥間隔可以明確提高療效[13]。

建議:對于使用烏司奴單抗常規(guī)劑量至28 周應(yīng)答不充分的患者，建議可以調(diào)整劑量至90 mg，如果仍然應(yīng)答不充分，可以將治療間隔調(diào)整到每8周給藥1 次。

4.2 維持期減停藥策略及停藥后再次使用

PHOENIX1 研究停藥及再治療階段結(jié)果顯示，維持組患者療效顯著高于撤藥組，患者在撤藥后維持PASI75 的中位時(shí)間為15 周，對于停藥后復(fù)發(fā)的患者再次使用烏司奴單抗治療(第0、4 周之后每12 周一次)，超過85%的患者可以在12 周內(nèi)重新達(dá)到PASI75[12]。

建議:使用烏司奴單抗治療后療效穩(wěn)定的患者，可考慮降低用藥頻率甚至逐漸停藥，不建議突然停藥，停藥后復(fù)發(fā)的患者可再次使用烏司奴單抗。

4.3 合并用藥及轉(zhuǎn)換治療

烏司奴單抗一般推薦單藥治療，但如有臨床需要，也可以合并外用藥物[21](糖皮質(zhì)激素或維生素D 衍生物) 或系統(tǒng)治療藥物(MTX[22-23]或維A酸類[24-25])。有充足的證據(jù)證明烏司奴單抗聯(lián)合甲氨蝶呤在銀屑病患者中的安全性，聯(lián)合使用后療效一般會(huì)進(jìn)一步提高，尤其對于并發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者[22-23]。

建議:烏司奴單抗建議單藥治療銀屑病。使用烏司奴單抗治療經(jīng)過劑量調(diào)整仍應(yīng)答不充分的患者，可以考慮轉(zhuǎn)換其他機(jī)制藥物治療。同時(shí)其他生物制劑治療無效的患者也可以轉(zhuǎn)換成烏司奴單抗治療。

5 烏司奴單抗使用注意事項(xiàng)

烏司奴單抗2008年在全球首次獲批用于治療銀屑病，并陸續(xù)獲批治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、青少年銀屑病及克羅恩病。目前烏司奴單抗已在美國、歐洲約90 個(gè)國家和地區(qū)上市，全球累積暴露量超過130 萬患者年。全球臨床研究匯總3 117 例患者，5年隨訪結(jié)果顯示，烏司奴單抗最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎和頭痛，發(fā)生率約為5%～10%，其中大多數(shù)為輕度，不需終止治療[26]。使用前篩查及使用中監(jiān)測項(xiàng)目見表1。

5.1 結(jié)核感染

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，共3 177 例銀屑病患者中有167 例并發(fā)潛伏性結(jié)核，對其進(jìn)行異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核治療(抗結(jié)核治療開始時(shí)間不晚于烏司奴單抗) 后使用烏司奴單抗，5年時(shí)間內(nèi)未出現(xiàn)任何結(jié)核激活[26]。

表1 應(yīng)用烏司奴單抗需要監(jiān)測的感染指標(biāo)Table 1 Infectious indexes to be monitored using ustekinumab

建議:雖然烏司奴單抗治療期間結(jié)核復(fù)發(fā)的可能性較低，但用藥前仍建議進(jìn)行潛伏結(jié)核的篩查?；顒?dòng)性結(jié)核患者禁忌使用；潛伏性結(jié)核患者建議預(yù)防性抗結(jié)核治療，在有結(jié)核病史且不確定是否治療痊愈的患者也建議先進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療；對于結(jié)核感染的高?；颊呓ㄗh請感染科醫(yī)生會(huì)診。

5.2 肝炎病毒感染

回顧性病例分析顯示，22 例并發(fā)乙型肝炎的患者(非急性活動(dòng)期) 使用烏司奴單抗，3 例發(fā)生激活，激活患者均未進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[27]。因?yàn)橐倚图氨透窝撞《炯毙愿腥酒诘幕颊呔醇{入臨床研究，故烏司奴單抗在活動(dòng)期乙型肝炎及丙型肝炎患者中的安全性尚未知。

建議:建議應(yīng)用之前進(jìn)行乙型肝炎抗原抗體檢測，對于急性感染，肝功能異常的慢性乙型肝炎患者不推薦使用烏司奴單抗。對于肝功能正常的慢性乙型肝炎患者建議請感染科專家會(huì)診，根據(jù)患者病毒復(fù)制水平、風(fēng)險(xiǎn)及獲益綜合考慮，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用抗病毒治療。同時(shí)嚴(yán)密隨訪。丙型肝炎患者合并使用烏司奴單抗的安全性尚未知，建議請感染科醫(yī)生會(huì)診。

5.3 其他感染

臨床試驗(yàn)表明烏司奴單抗治療組與安慰劑組的感染率(1.39/患者年；1.21/患者年) 和嚴(yán)重感染率(1.23/100 患者年；1.7/100 患者年) 相似，且5年治療期間保持穩(wěn)定。其中39%的感染需要治療，因感染需停用烏司奴單抗的患者比例為0.7%[28]。真實(shí)世界證據(jù)顯示使用烏司奴單抗的感染發(fā)生率數(shù)值低于非生物制劑(包括MTX、光療及外用藥) 及TNF 抑制劑[18]。

建議:并發(fā)嚴(yán)重感染患者禁止使用烏司奴單抗；具有慢性感染或復(fù)發(fā)性感染史的患者應(yīng)慎用，如需使用應(yīng)處理感染或咨詢感染科醫(yī)生的建議。

5.4 惡性腫瘤

臨床研究顯示，烏司奴單抗治療組的非黑素瘤皮膚癌(NMSC) 及其他惡性腫瘤的發(fā)生率均與安慰劑組相似，且無明顯變化。PSOLAR 全球登記研究(N＞120 000) 表明使用烏司奴單抗的惡性腫瘤發(fā)生率低于非生物制劑(包括MTX、光療及外用藥) 及TNF 抑制劑，且長期使用烏司奴單抗不增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[18]。

建議:尚未對有惡性腫瘤病史或在接受烏司奴單抗治療期間出現(xiàn)惡性腫瘤的患者進(jìn)行研究，應(yīng)慎重考慮在此類患者中使用。

5.5 心血管事件

臨床研究顯示，使用烏司奴單抗5年隨訪間嚴(yán)重心血管事件(包括卒中、心梗及心血管死亡)風(fēng)險(xiǎn)不增加，其中使用烏司奴單抗嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率為0.44/100 患者年，與TNF 抑制劑(0.36～0.84/100 患者年)[29-30]相似，均低于銀屑病人群嚴(yán)重心血管事件的總體發(fā)生率 (1.64/100 患者年)[31]。心力衰竭不是烏司奴單抗的禁忌證，烏司奴單抗不增加中重度銀屑病患者嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。

建議:目前沒有證據(jù)顯示烏司奴單抗會(huì)增加銀屑病患者嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)心血管疾病的銀屑病患者可以正常使用烏司奴單抗，如心血管疾病嚴(yán)重，建議請心內(nèi)科醫(yī)生協(xié)助會(huì)診。

6 特殊人群用藥

6.1 妊娠及哺乳

動(dòng)物試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)烏司奴單抗對生育力有影響；未發(fā)現(xiàn)烏司奴單抗對妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的損害作用。全球87例烏司奴單抗暴露妊娠的結(jié)局分析結(jié)果顯示，其中活產(chǎn)、自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)及先天畸形發(fā)生率與正常人群差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示乳汁中會(huì)有低水平烏司奴單抗分泌。尚不清楚烏司奴單抗是否會(huì)在人乳汁中分泌并在嬰兒進(jìn)食后全身性吸收。

建議:現(xiàn)有證據(jù)未顯示烏司奴單抗會(huì)對生育力、妊娠及胎兒產(chǎn)生影響。在治療期間及治療后15 周內(nèi)建議避孕，在妊娠期及哺乳期間最好避免使用烏司奴單抗。如需使用，應(yīng)與患者充分溝通并謹(jǐn)慎評估風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

6.2 未成年人

研究顯示烏司奴單抗對12 ～17 歲中重度斑塊型銀屑病患者有明確療效及良好的安全性[33]，并已在歐美獲批。

建議:烏司奴單抗在國外獲批用于治療12 歲及以上的青少年銀屑病患者的用法為:對于體質(zhì)量＜60 kg 的患者，推薦劑量為0.75 mg/kg；對于60 kg≤體重≤100 kg 的患者，推薦劑量為45 mg；對于體重＞100 kg 的患者，推薦劑量為90 mg。按推薦劑量在0 周、4 周后及之后每12 周皮下注射1 次。

6.3 老年人

與較年輕的患者相比，65 歲及以上的患者接受本品治療時(shí)，在療效和安全性方面未觀察到總體性差異[12-13]。

建議:老年患者無需調(diào)整劑量。但由于老年人群感染發(fā)生率總體較高，因此治療老年患者時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重。

6.4 并發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎或克羅恩病

臨床研究證實(shí)烏司奴單抗對銀屑病關(guān)節(jié)炎及克羅恩病有良好的療效和安全性[34-36]。烏司奴單抗已在歐美獲批用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎及克羅恩病。

建議:國外研究顯示烏司奴單抗對于銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病有很好的治療效果，可以用于銀屑病并發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎或克羅恩病的患者。

7 烏司奴單抗治療與疫苗接種

研究證實(shí)長期使用烏司奴單抗治療不抑制對肺炎球菌多糖或破傷風(fēng)疫苗的體液免疫應(yīng)答[37]。目前尚未針對近期接種過活病毒或活菌疫苗的患者進(jìn)行特定研究。

建議:接受烏司奴單抗治療的患者可以同時(shí)接種非活性或者滅活疫苗。不建議使用烏司奴單抗時(shí)同時(shí)接受活病毒或者活菌疫苗接種。使用烏司奴單抗至少停藥15 周，方可接種活病毒或活菌疫苗；接種疫苗至少2 周后，才可重新開始烏司奴單抗治療。

8 總結(jié)

烏司奴單抗是一種全新人源化抗IL-12/23 單克隆抗體，具有療效持久、安全耐受、使用便捷及依從性高等特點(diǎn)，為銀屑病提供了全新的治療方案。隨著烏司奴單抗在中國臨床的應(yīng)用增多，還需要對其療效與安全性作長期觀察。本建議將隨著臨床證據(jù)的增加，不斷完善與補(bǔ)充。

指導(dǎo)建議專家組成員:(以姓氏漢語拼音為序)

關(guān) 欣 北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，100191 北京

郝 飛 第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院皮膚性病科，400038 重慶

晉紅中 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，100730 北京

李 峰 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，100730 北京

栗玉珍 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚性病科，150001 哈爾濱

林志淼 北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科，100034北京

劉倫飛 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚性病科，310009 杭州

呂成志 大連皮膚病醫(yī)院銀屑病專科，116000大連

孫 青 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科，250012 濟(jì)南

陶 娟 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院武漢協(xié)和醫(yī)院皮膚性病科，430022 武漢

王文慧 北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，100191 北京

朱 武 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科，410008 長沙