鼻部炎癥性疾病治療靶點:半胱氨酰白三烯及其受體

張開玲，滕堯樹，李 勇

作者單位:310004 杭州，中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第903 醫(yī)院耳鼻咽喉科(張開玲)；310006 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科(滕堯樹、李勇)

白三烯(leukotrienes，LTs) 作為具有高度生物活性的一組脂質(zhì)炎性介質(zhì)，主要由多種炎性細胞合成、分泌，其受體廣泛分布于炎性細胞、上皮細胞及平滑肌細胞等。在病理狀態(tài)下，機體內(nèi)白三烯可通過作用于其受體，引起腺體分泌黏液增加、血管擴張及氣道平滑肌痙攣等病理生理反應(yīng)，進而參與變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)、哮喘等疾病的發(fā)生、發(fā)展[1-2]。因此，針對白三烯及其受體為靶點的抗白三烯治療，現(xiàn)已成為治療機體鼻部炎癥性疾病的重要手段。近年來，隨著對白三烯及其受體的研究不斷深入，抗白三烯治療在變應(yīng)性鼻炎診治指南中的作用亦日益受到關(guān)注。本文就白三烯及其受體、抗白三烯治療與鼻部炎癥性疾病的關(guān)系進行綜述。

1 白三烯及其受體在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中的作用及其分子機制

白三烯是花生四烯酸(AA) 經(jīng)5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO) 途徑催化代謝產(chǎn)生的具有共軛三烯結(jié)構(gòu)的二十碳不飽和酸的一組炎性介質(zhì)，按取代基性質(zhì)不同分為A、B、C、D、E、F 六類，其中，LTC4、LTD4 和LTE4 這三類在C-6 上均含有半胱氨?；纸y(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes，CysLTs)。白三烯可由多種免疫或非免疫刺激后，細胞通過自分泌或旁分泌機制產(chǎn)生，這些刺激包括抗原、免疫復(fù)合物、補體、細胞因子、滲透壓及外界污染物等。白三烯一旦與細胞表面的特定的G 蛋白偶聯(lián)受體 (G-proteincoupled receptors，GPCRs) 結(jié)合，一方面激活Gq蛋白引起細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，另一方面激活Gi 蛋白引起cAMP 降低，兩者均可引起激酶蛋白級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)及細胞運動，進而廣泛參與機體的免疫反應(yīng)[3]。

CysLTs 主要由肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及巨噬細胞合成、分泌。CysLTs 除了能引起鼻黏膜上皮內(nèi)腺體分泌亢進、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞浸潤外，還能促進骨髓內(nèi)嗜酸性粒細胞-嗜堿性粒細胞克隆單位的形成，并可顯著延長哮喘患者外周血中嗜酸性粒細胞的存活時間，而抗白三烯藥物孟魯司特則能對該克隆單位形成及嗜酸性粒細胞的存活起抑制作用[4-5]。Kaneko 等[6]將CysLTs 刺激骨髓源性肥大細胞后發(fā)現(xiàn)，CysLTs亦能通過肥大細胞自分泌機制促進肥大細胞脫顆粒。此外，變應(yīng)性鼻炎患者在受到變應(yīng)原刺激后，不同時間點的鼻部癥狀(流涕、噴嚏、鼻癢及鼻塞) 評分與鼻腔灌洗液中LTC4 含量變化密切相關(guān)[7]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞中LTA4 水解酶顯著表達，且肺泡灌洗液中LTB4 含量升高，而LTB4 拮抗劑能降低氣道高反應(yīng)性和中性粒細胞的浸潤，由此可見，除了Cys-LTs，LTB4 亦參與氣道變應(yīng)性炎癥的發(fā)生[8]。總的來說，各類白三烯均可促進白細胞的組織浸潤，增強Th2 型免疫反應(yīng)。

白三烯受體按靶細胞不同主要分為兩大類:一類是由LTB4 激活的BLT 受體，其編碼基因位于14號染色體，其中，BLT1 受體主要分布在中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞，BLT2 受體則在白細胞、脾、肝、小腸有高水平表達；另一類是由CysLTs 激活的CysLT 受體，根據(jù)其對經(jīng)典拮抗劑(如孟魯司特等) 的敏感性不同可分為CysLT1 受體(CysLT1-R) 和CysLT2 受體(CysLT2-R)，其編碼基因位于10 號和13 號染色體的長臂，它們均作為跨膜G 蛋白偶聯(lián)受體，前者主要分布在嗜酸性粒細胞、氣道平滑肌、血管及腺體，參與變應(yīng)性鼻炎、哮喘等變應(yīng)性疾病的發(fā)病過程，后者則主要分布在心臟、大腦和腎上腺。Shirasaki 等[9]通過原位雜交和免疫組化染色顯示，CysLT1-R 在人鼻黏膜的血管、間質(zhì)細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞、中性粒細胞中表達升高。他們進一步研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜組織中CysLT2-R 表達亦顯著高于非變應(yīng)性鼻炎患者，其主要表達于血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞，提示CysLT2-R 參與了變應(yīng)性鼻炎的鼻黏膜血管反應(yīng)[10]。在季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻腔灌洗液的炎性細胞(嗜酸性粒細胞、肥大細胞和單核細胞) 中，CysLTs 合成蛋白 (5-LO、5-LO 激 活 蛋 白、LTC4 合 酶) 及CysLTs 受體(CysLT1-R 和CysLT2-R) 表達也顯著升高[11]。近來研究發(fā)現(xiàn)，LTC4 與CysLT2-R 結(jié)合后，亦能通過血小板內(nèi)HMGB1 (high mobility box 1) 依賴機制引起肺部IL-33 水平升高、肥大細胞活化及氣道阻力的改變，進而引起氣道2 型免疫病理反應(yīng)[12]。此外，除了經(jīng)典的CysLTs 受體外，也發(fā)現(xiàn)可能存在對LTE4 高親和力的CysLTE 受體(GPR99) 和參與LTE4 促炎反應(yīng)的嘌呤受體(P2Y12 受體)，阻斷這些受體，有望改善LTE4 引起的炎癥反應(yīng)，其可作為哮喘治療的新靶點[3]。由此可見，CysLTs 及其信號通路在變應(yīng)性鼻炎、哮喘等氣道變應(yīng)性疾病發(fā)病中扮演了重要角色。

2 抗白三烯藥物在變應(yīng)性鼻炎治療中的作用

目前臨床應(yīng)用的抗白三烯治療藥物主要有兩類:一類為CysLT 受體拮抗劑，如孟魯司特鈉(10 mg/次，1 次/d)、扎魯司特和普侖司特，前兩種藥物被美國食品管理局列為孕婦B 類藥物；另一類為白三烯合成抑制劑，它通過抑制白三烯合成過程中相關(guān)酶的活性而阻斷花生四烯酸向白三烯A4 轉(zhuǎn)化，如5-脂化氧酶抑制齊留通等，現(xiàn)主要用于哮喘的治療。

陸憶等[13]通過對白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療變應(yīng)性鼻炎的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特能全面改善變應(yīng)性鼻炎患者的鼻、眼部癥狀及生活質(zhì)量，而且孟魯司特和氯雷他定聯(lián)合應(yīng)用可以更好地改善季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的日間及夜間綜合癥狀，其療效優(yōu)于單用孟魯司特或氯雷他定。在評價H1 受體阻滯劑及白三烯受體拮抗劑治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎療效及安全性方面的另一項薈萃分析顯示，H1 受體阻滯劑及白三烯受體拮抗劑均具有同樣的安全性，而前者在改善患者日間鼻部癥狀方面更具優(yōu)勢，白三烯受體拮抗劑則能顯著改善患者夜間癥狀，兩者的療效均可能與其藥物劑量、療程及患者性別有關(guān)[14]。Seresirikachorn 等[15]通過系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，白三烯受體拮抗劑聯(lián)合抗組胺藥對于改善持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者的鼻部癥狀總評分及流涕、噴嚏癥狀評分顯著優(yōu)于單一抗組胺藥。為評價白三烯受體拮抗劑聯(lián)合鼻用激素治療變應(yīng)性鼻炎的臨床療效，馮韶燕等[16]利用系統(tǒng)評價方法對文獻資料進行分析后認為，鼻用激素聯(lián)合白三烯受體拮抗劑在降低變應(yīng)性鼻炎患者鼻部癥狀總分及流涕、噴嚏癥狀評分方面顯著優(yōu)于單用鼻用激素。Chen 等[17]研究布地奈德鼻噴劑和孟魯司特治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的療效和機制發(fā)現(xiàn)，布地奈德鼻噴劑聯(lián)合孟魯司特在降低患者鼻部癥狀評分及呼氣中一氧化氮濃度(FeNO) 優(yōu)于單一治療組，且布地奈德鼻噴劑能顯著降低鼻黏膜組織中Th1 和Th2 細胞比例，增加調(diào)節(jié)性T 細胞比例，孟魯司特則可降低外周血Th1 細胞比例和增加調(diào)節(jié)性T 細胞比例。

目前臨床上用于治療變應(yīng)性鼻炎的白三烯受體拮抗劑主要通過與CysLT1-R 的選擇性結(jié)合而發(fā)揮抗白三烯的生物學(xué)作用。然而，如前文所述，Cys-LT2-R 也對變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病起潛在調(diào)控作用，因此，研發(fā)針對CysLT1-R 和CysLT2-R 的雙重拮抗劑藥物，已成為變應(yīng)性疾病臨床藥物研發(fā)的一大方向[18]。Yonetomi 等[19]利用新型CysLT1/2-R 雙重拮抗劑 (ONO-6950) 干預(yù)哮喘動物模型，發(fā)現(xiàn)ONO-6950 能有效抑制哮喘發(fā)病中氣道平滑肌的收縮反應(yīng)及降低血管通透性，且療效優(yōu)于單一CysLT1R 或CysLT2R 拮抗劑。Gauvreau 等[20]通過對ONO-6950 的臨床藥物試驗發(fā)現(xiàn)，ONO-6950 能顯著改善哮喘速發(fā)相和遲發(fā)相中FEV1 水平，降低痰液中嗜酸性粒細胞數(shù)量，有望成為變應(yīng)性疾病治療的新型藥物。最近研究還發(fā)現(xiàn)，在變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中，白三烯的合成具有性別依賴性，雌性小鼠肺部白三烯含量顯著高于雄性小鼠，且抗白三烯治療在雌性小鼠中更為有效，由此提示，女性哮喘患者可能對抗白三烯治療更為敏感[21]。

3 抗白三烯治療在不同變應(yīng)性鼻炎診治指南中的地位

隨著對變應(yīng)性鼻炎認識的增加和重視程度的提高，各國家、地區(qū)已制定了不少針對該疾病的臨床診治指南，其中抗白三烯治療在各指南中均作為重要治療手段而被重點闡述(表1)。然而，各診治指南中對于抗白三烯治療變應(yīng)性鼻炎的推薦程度、適合人群及聯(lián)合用藥等情況的闡述略顯差異，這可能與以下因素有關(guān):不同指南的制定時間不同，新的大樣本隨機對照研究結(jié)果可能影響抗白三烯治療在AR 診治指南中的地位；不同指南對于抗白三烯治療變應(yīng)性鼻炎的療效評價人群不同，如中國和日本指南主要側(cè)重于評價抗白三烯治療鼻塞為主的變應(yīng)性鼻炎患者的臨床療效，而其他指南尚未在這方面有重點關(guān)注；不同國家、地區(qū)的變應(yīng)性鼻炎發(fā)病特點存在差異，且各國國情(如衛(wèi)生經(jīng)濟及政策方面) 不同，亦可能影響抗白三烯在AR 診治指南中推薦級別。不同變應(yīng)性鼻炎診治指南中，對于抗白三烯治療雖存在不同意見，但總體觀點基本一致，如其特別適用于伴有哮喘的變應(yīng)性鼻炎患者。

4 抗白三烯藥物在其他鼻部炎癥性疾病治療中的作用

抗白三烯藥物除了用于治療變應(yīng)性鼻炎、哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病外，其在慢性鼻竇炎、鼻息肉、腺樣體肥大及分泌性中耳炎等疾病治療中的作用也日益受到關(guān)注。Pérez-Novo 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎伴/不伴鼻息肉患者鼻竇黏膜組織中CysLTs 的含量及其相關(guān)合成酶(5-LO、LTC4 合酶) 的表達水平與慢性鼻竇炎的嚴重程度密切相關(guān)。Du 等[33]進一步發(fā)現(xiàn)，難治性慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者，尤其IL5＋患者CysLTs 含量及其受體表達水平顯著高于慢性鼻竇炎不伴鼻息肉患者，而且孟魯司特能顯著抑制經(jīng)葡萄球菌腸毒素B 刺激的鼻息肉組織中MUC5AC、TSLP、IL-4、IL-5、IL-13 和TGF-β 水平。由此可見，CysLTs 及其受體是慢性鼻竇炎、鼻息肉發(fā)病過程中的重要調(diào)節(jié)分子，這為抗白三烯治療此類疾病提供了理論依據(jù)。Vuralkan 等[34]發(fā)現(xiàn)，孟魯司特能有效降低鼻息肉患者術(shù)后鼻腔鼻竇結(jié)果量表-22 (SNOT-22) 評分值，與糠酸莫米松之間存在互補性作用。Du 等[33]也認為，孟魯司特能降低鼻息肉組織中細胞因子及黏液的表達水平，促進難治性慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者的恢復(fù)，可作為鼻息肉治療的輔助用藥。然而，Van Gerven等[35]在評估孟魯司特作為慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者術(shù)后輔助藥物的療效發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后給予鼻用激素或鼻用激素聯(lián)合孟魯司特，術(shù)后3 個月、6 個月及1年的鼻部5 項癥狀評分(T5SS)、鼻息肉評分和Lund-Mackay 鼻竇CT 評分雖均顯著降低，但兩治療組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Smith 等[36]通過文獻綜述分析后亦認為，孟魯司特與鼻用和/或口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用能有效治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉(中等證據(jù))。對于伴有哮喘的成人慢性鼻竇炎患者，鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特治療1年，能顯著降低患者鼻竇CT 評分及鼻息肉評分[37]。此外，孟魯司特對于伴鼻息肉的嗜酸性粒細胞性鼻竇炎患者和變應(yīng)性真菌性鼻竇炎患者的術(shù)后恢復(fù)及防治復(fù)發(fā)亦有一定療效[38]。

表1 抗白三烯治療在不同變應(yīng)性鼻炎診治指南中的地位Table 1 The roles of antileukotrienes in the different guidelines for the diagnosis and treatment of allergic rhinitis

白三烯作為變應(yīng)性鼻炎相關(guān)免疫細胞合成和分泌的一組炎性介質(zhì)，現(xiàn)已成為變應(yīng)性鼻炎治療的重要靶點。諸多臨床藥物試驗的開展，證實抗白三烯治療能通過降低血管通透性、抑制腺體分泌及炎性細胞浸潤等作用，改善變應(yīng)性鼻炎患者鼻塞、流涕及噴嚏癥狀。近年來，隨著對抗白三烯治療認識程度的提高，其在其他鼻部相關(guān)疾病中的療效也得到肯定。因此，抗白三烯藥物有望成為治療變應(yīng)性鼻炎、慢性鼻竇炎及鼻息肉等鼻部炎癥性疾病的重要靶向藥物。