心房纖維化與非陣發(fā)性心房顫動的導(dǎo)管消融

劉俊君 常棟 楊延宗

2016年ESC發(fā)布的心房顫動(簡稱房顫)指南將非陣發(fā)性房顫提升為導(dǎo)管消融的Ⅱa類適應(yīng)證，進一步肯定了導(dǎo)管消融在房顫治療中的主導(dǎo)地位與價值。相對于陣發(fā)性房顫，非陣發(fā)性房顫的導(dǎo)管消融成功率差強人意。除肺靜脈肌袖及前庭部位的觸發(fā)、維持基質(zhì)外，纖維化的心房間質(zhì)在非陣發(fā)性房顫中起重要作用。鑒于此，國內(nèi)外不同中心相繼開展了針對基質(zhì)改良的轉(zhuǎn)子消融、電壓標測指導(dǎo)下的消融等術(shù)式，進一步探索了提高非陣發(fā)性房顫的導(dǎo)管消融成功率的消融策略。筆者就心房纖維化與非陣發(fā)性房顫的導(dǎo)管消融做一綜述。

1 心房纖維化與房顫

SPAF研究中[1]，房顫患者平均左房直徑較竇性心律(簡稱竇律)者大6 mm。Mayo醫(yī)學(xué)中心的一項回顧性分析表明，5年內(nèi)房顫的發(fā)生率與左房大小密切相關(guān)。經(jīng)其他因素校正后，左房容積每增加30%，房顫發(fā)生率增加43%[2]。房顫消融前應(yīng)用延遲增強的磁共振(DE-MRI)技術(shù)定量評估左房纖維化的程度，可獨立預(yù)測消融成功率及消融后房顫的復(fù)發(fā)率[3-4]。多中心、前瞻性的DECAAF研究中[5]，入選260例房顫患者，消融前行DE-MRI，按心房纖維化程度由輕到重分為1～4期，消融術(shù)后平均隨訪475天，1～4期患者房顫復(fù)發(fā)的比例分別為15.3%、35.8%、45.9%、69.4%，纖維化程度每增加1%，房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險增加6%(3%～8%，P<0.01)。組織學(xué)研究表明，房顫患者左房細胞外基質(zhì)(ECM)成分，如Ⅰ型及Ⅲ型膠原、纖連蛋白等明顯沉積[6]。Platonov等[7]對取自心房不同部位的心肌組織進行了組織學(xué)及免疫組化研究，結(jié)果顯示：與正常心房肌組織相比，房顫患者心房肌纖維化及脂肪浸潤程度明顯加重，與左房直徑及房顫持續(xù)時間正相關(guān)，且在纖維化的心肌組織中觀察到了明顯的淋巴細胞(CD3+，CD45+)浸潤。不僅如此，參與間質(zhì)纖維化的多種酶以及纖維化過程中產(chǎn)生的多種膠原代謝相關(guān)產(chǎn)物，如基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)等，在房顫患者中亦明顯升高[8]。

2 非陣發(fā)性房顫的傳統(tǒng)消融策略

2.1環(huán)肺靜脈電隔離(CPVI) 鑒于肺靜脈肌袖及其與左房連接處的前庭部位在房顫的發(fā)生與維持中起重要作用，有關(guān)指南共識和多中心的臨床實踐認為CPVI仍是治療房顫(包括陣發(fā)性及非陣發(fā)性房顫)的基石。Tilz等[9]對非陣發(fā)性房顫采用CPVI為主的消融策略，單次消融長期隨訪(中位隨訪時間56個月)成功率僅為20.3%，多次消融長期隨訪(中位隨訪時間50個月)成功率也僅有45%。

2.2線性消融及碎裂電位(CFAEs)消融 輔助線性消融和CFAEs消融是非陣發(fā)性房顫中采用得較多的消融策略。模仿外科迷宮術(shù)的線性消融理論上可改善房顫時心房內(nèi)紊亂的激動傳導(dǎo)，終止折返而治療房顫。Willems等[10]入選62例持續(xù)性房顫患者，隨機分為單純肺靜脈隔離組 (n=30)和肺靜脈隔離聯(lián)合線性消融(左房頂部線及二尖瓣峽部線)，結(jié)果顯示單純肺靜脈隔離組房顫復(fù)發(fā)率遠高于聯(lián)合消融組(77% vs 44% )，提示線性消融有利于提高非陣發(fā)性房顫消融遠期成功率。Nademanee等[11]首次提出了消融CFAEs治療房顫。其通過對122名房顫患者(陣發(fā)性房顫57名，持續(xù)性房顫65名)行CFAEs消融，95%的患者消融中房顫終止，隨訪1年，110名(91%)患者維持竇律。經(jīng)典CFAEs的定義是雙極電壓<0.5 mV，由3個以上連續(xù)的碎裂波折組成的時程>50 ms的心電激動[12]，但Narayan等[13]在對CFAEs進行分析時，發(fā)現(xiàn)根據(jù)上述經(jīng)典定義確定的碎裂電位多數(shù)情況下反映的不是局部心肌的電活動。此外，Teh等[14]發(fā)現(xiàn)在房顫中標測到的CFAEs區(qū)域在竇律下往往呈現(xiàn)出正常心肌的電生理特性(局部激動傳導(dǎo)、電壓)，故其認為CFAEs區(qū)域并不能代表異常的心房基質(zhì)。大型多中心前瞻性隨機對照的STAR AF Ⅱ研究[15]共納入了589例非陣發(fā)性房顫患者(7天<持續(xù)時間<3年)，隨機分入CPVI組(n=67)、CPVI聯(lián)合CFAEs消融組(n=263)、CPVI聯(lián)合線性消融組(n=259)，隨訪18個月，三組消融成功率分別為59%、49%、46%(P=0.15)。

2.3自主神經(jīng)節(jié)叢(GP)消融 Pokushalov等[16]入選264例持續(xù)及長程持續(xù)性房顫患者，按1∶1隨機分入CPVI聯(lián)合線性消融(左房頂部線及二尖瓣峽部線)組和CPVI聯(lián)合GP組，通過高頻刺激確定GP位點，如臨近位點包含CFAEs也被劃入消融區(qū)域。所有患者均加做三尖瓣峽部線性消融。3年隨訪兩組成功率分別為34%及49%(P=0.035)。

3 非陣發(fā)性房顫的消融進展

3.1轉(zhuǎn)子消融(FIRM) Skanes等[17]在研究房顫的動物模型時，發(fā)現(xiàn)左房內(nèi)單個或多個不穩(wěn)定的局灶折返驅(qū)動(rotor)向周圍顫動樣傳導(dǎo)是房顫維持的重要機制。Narayan等[18]報道的CONFIRM研究共入選92例房顫患者(持續(xù)性房顫占72%)?；颊叻秩雽φ战M(CPVI+必要的線性消融)和FIRM組(在特殊標測系統(tǒng)指導(dǎo)下針對轉(zhuǎn)子和驅(qū)動灶消融后，行CPVI+必要的線性消融)，結(jié)果97%的患者可以標測到穩(wěn)定存在的局灶激動或轉(zhuǎn)子。FIRM組與對照組單次消融成功率分別為82.4%、44.9%(P<0.001，中位隨訪時間273天)。2014年Narayan等[19]發(fā)表了延長隨訪時間至890天的研究，結(jié)果顯示FIRM組和對照組竇律維持比例分別為77.8% 和38.5%。

目前，對轉(zhuǎn)子確切定義、形成機制、在房顫維持中的作用、轉(zhuǎn)子標測等方面仍缺乏統(tǒng)一的認識，轉(zhuǎn)子標測及消融方法仍存在較大局限性。2016年HRS年會上公布的OASIS研究[20]入選了3個電生理中心的113例非陣發(fā)性房顫患者，隨機分入FIRM組(29例)、FIRM+CPVI(42例)、CPVI+左房后壁線性消融+肺靜脈外局灶消融(42例)，隨訪(12±7)個月，F(xiàn)IRM消融組僅有14%的患者維持竇律，而后兩組分別為52.4%和76%?？梢奆IRM消融是否可以提高非陣發(fā)性房顫消融成功率仍有待商榷。

3.2電壓標測指導(dǎo)的基質(zhì)改良 心房纖維化在房顫的進展及維持中起重要作用。針對心房纖維化組織開展的電壓標測指導(dǎo)下的基質(zhì)改良，理論上可以進一步提高非陣發(fā)性房顫的消融成功率，而近來不同中心相繼開展的相關(guān)臨床研究很好的驗證了這一點。

Rolf等[21]入選178例陣發(fā)及持續(xù)性房顫患者。先行CPVI，若房顫未終止則電復(fù)律，竇律下行左房高密度電壓標測。對于存在低電壓區(qū)(電壓<0.5 mV)的患者行個體化基質(zhì)改良，策略包括在低電壓區(qū)內(nèi)均質(zhì)化消融，而對于某些區(qū)域內(nèi)的低電壓區(qū)(如靠近房室結(jié)的間隔部、靠近食管的后壁、區(qū)域均質(zhì)化消融可能導(dǎo)致術(shù)后折返性心律失常的頂部及前壁)，則經(jīng)過低電壓區(qū)連接消融線或解剖障礙區(qū)線性消融。隨訪12個月，無低電壓區(qū)房顫患者與存在低電壓區(qū)并行基質(zhì)改良的患者竇律維持率分別為62%和70%(P=0.3)，而另外26例存在低電壓區(qū)但未行基質(zhì)改良的房顫患者僅有27%維持竇律。

Cutler 等[22]進行的一項單中心回顧性研究共納入121例持續(xù)性房顫患者，其中標準消融組(SA組，n=76)：肺靜脈前庭電隔離(PVAI)后，術(shù)者根據(jù)左房后壁CFAEs、左房大小、后壁是否有觸發(fā)局灶等因素決定是否加做后壁線性消融。電壓指導(dǎo)消融組(VGA組，voltage-guided ablation，n=65)：PVAI后，竇律下(房顫未終止時電復(fù)律)行左房后壁電壓標測，定義電壓<0.5 mV區(qū)域為瘢痕區(qū)，若瘢痕面積>0.5 cm×0.5 cm，則行左房后壁“盒式”消融(box ablation)[23]，否則結(jié)束手術(shù)。術(shù)中57%的SA組患者及42%的VGA組患者接受了左房后壁消融。隨訪1年，SA組及VGA組消融成功率分別為57% vs 80%(P=0.005)。對此，研究者認為左房后壁瘢痕區(qū)可以很好的指導(dǎo)術(shù)者是否加做左房后壁線性消融，從而避免了不必要的消融，減少了手術(shù)時間，降低了消融風(fēng)險。

國內(nèi)陳明龍團隊針對持續(xù)性房顫開展了STABLE-SR(substrate ablation of the left atrium during sinus rhythm)消融策略。持續(xù)性房顫患者先行CPVI及三尖瓣峽部消融(CTI)，若房顫未終止，則電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)竇律。所有患者在竇律下行左房高密度電壓標測，定義雙極電壓值<0.1 mV的區(qū)域為瘢痕區(qū)，0.1～0.4 mV的區(qū)域定義低電壓區(qū)，0.4～1.3 mV的區(qū)域定義為移行區(qū)。SR-AE即竇律下的異常電位(abnormal electrograms during sinus rhythm)定義為含3個或多個多相波，時程超過50 ms的電活動。然后在低電壓區(qū)內(nèi)行均質(zhì)化消融以及移行區(qū)內(nèi)SR-AE的消融，最后封閉潛在的折返通路。對于左房無低電壓區(qū)及移行區(qū)SR-AE的患者，僅行CPVI，不進一步消融。該團隊開展的一項前瞻性、多中心、隨機對照研究[24]共納入229例非陣發(fā)性房顫患者，隨機分為STABLE-SR消融組(n=114)和步進式消融組(stepwise組，n=115)。隨訪18個月，STABLE-SR組與stepwise組消融成功率分別為74% vs 71.5%(P=0.325)，但STABLE-SR組消融時間及X線曝光時間明顯短于stepwise組。重要的是，個體化消融的STABLE-SR組患者中約半數(shù)僅接受了CPVI及CTI，避免了不必要消融。

4 總結(jié)

心房纖維化在非陣發(fā)性房顫的進展及維持中扮演了重要角色。對于多數(shù)非陣發(fā)性房顫患者，單純行PVI的效果差強人意。輔助線性消融、CFAEs消融、GP消融等消融策略可能改善了房顫時心房內(nèi)紊亂的神經(jīng)或電活動，從而進一步提高了消融成功率，但其確切效果仍有待證實。Rotor消融是近年開展的消融新策略，由于不能很好地重復(fù)結(jié)果，尚需進一步探討研究。竇律下電壓標測指導(dǎo)的基質(zhì)改良是新近研究的熱點，國內(nèi)外初步研究顯示了良好的療效，但仍需進一步規(guī)范術(shù)式、低電壓疤痕區(qū)定義及長期隨訪。

臨床工作中，糾正導(dǎo)致心房纖維化的危險因素，重視房顫的上游治療，可以阻止或延緩纖維化進程，從而延緩房顫的進展。針對心房纖維化積極開展新的標測與消融技術(shù)有望在非陣發(fā)性房顫的治療上取得新的突破。