真實(shí)世界奧馬珠單抗治療中重度過敏性哮喘的療效及安全性

蔡 慧，墨玉清，薛小敏，葉 伶，楊 冬，金美玲

作者單位:200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科

哮喘是一種以氣道炎癥和氣道高反應(yīng)為主要特征的常見的慢性氣道疾病，具有明顯的異質(zhì)性和復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有3.6 億哮喘患者，我國約有3 千萬哮喘患者[1-2]。近年來，哮喘的發(fā)病率仍呈上升趨勢，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，對患者乃至社會造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其中中重度哮喘患者對醫(yī)療資源的需求遠(yuǎn)高于輕度患者，重度哮喘的醫(yī)療費(fèi)用占哮喘總費(fèi)用的一半以上[3]。目前哮喘的臨床表型或內(nèi)型細(xì)化，逐步打開了哮喘生物靶向藥物的新領(lǐng)域，為哮喘患者尤其是過敏性哮喘患者帶來了福音[4]。

奧馬珠單抗是哮喘領(lǐng)域的第一個(gè)靶向治療藥物，是重組人源化的抗IgE 單克隆抗體[5]。它能夠與游離的免疫球蛋白E (immunoglobulin E，IgE)結(jié)合，阻斷IgE 與炎癥細(xì)胞上的FcεRI 和CD23 受體結(jié)合，從而減輕Th2 型炎癥免疫反應(yīng)[6]。奧馬珠單抗在全球上市已有十余年，積累了16 萬以上哮喘患者的用藥經(jīng)驗(yàn)[7]，但在國內(nèi)臨床應(yīng)用于2018年3月剛剛起步，中國人群的臨床經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)檢查數(shù)據(jù)仍十分缺乏[8]。本研究納入2018年3月至2018年12月49 例奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者，評價(jià)奧馬珠單抗的臨床療效及安全性，以積累中國的哮喘治療經(jīng)驗(yàn)，為臨床廣泛應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2018年3月至2018年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科門診接受奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者(年齡≥12 歲) 的病歷資料，共入選49 例患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1) 哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2016年中國哮喘防治指南[9]，經(jīng)第3 級哮喘藥物治療能達(dá)到完全控制者為中度哮喘[9]；經(jīng)第4 或5 級哮喘藥物治療能達(dá)到完全控制，或即使經(jīng)過上述治療仍不能完全控制者為重度哮喘[10]。(2) 過敏原檢測陽性:過敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性、血清總IgE 或過敏原特異性IgE陽性[11]。(3) 所有患者均經(jīng)過規(guī)范的吸入性糖皮質(zhì)激素＋長效支氣管擴(kuò)張劑治療至少6 個(gè)月以上。(4) 患者本人或其監(jiān)護(hù)人能夠配合醫(yī)師完成調(diào)查問卷。排除標(biāo)準(zhǔn)[11]:(1) 正在接受其他單克隆抗體治療；(2) 對奧馬珠單抗活性成分或者其他任何輔料有過敏反應(yīng)者；(3) 哮喘急性發(fā)作者；(4) 血清總IgE 小于30 IU/ml，或大于1 500 IU/ml。本次參與臨床觀察的患者均對研究內(nèi)容知曉并簽署同意書，研究過程經(jīng)過本院倫理委員會同意。

收集的臨床信息包括性別、年齡、哮喘病史、吸煙史、哮喘嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、外周血總IgE 和過敏原檢測，以及治療前后癥狀、哮喘控制評分(asthma control test，ACT)、哮喘生活質(zhì)量評分(asthma quality of life，AQLQ)、第一秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in 1s，F(xiàn)EV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值(FEV1% pred)、用力呼氣容積(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、口服激素用量等變化，以及奧瑪珠單抗的不良反應(yīng)。

1.2 治療方案

根據(jù)患者治療前測定的基線血清總IgE 和體質(zhì)量，確定奧馬珠單抗的給藥劑量和給藥間隔時(shí)間(每2 周或4 周給藥1 次)[11]。每次給藥劑量為150～600 mg，皮下注射，首次注射后在醫(yī)院觀察至少2 h，后續(xù)注射后則觀察至少0.5 h。經(jīng)奧馬珠單抗治療至少16 周后根據(jù)哮喘總體改善情況判斷是否繼續(xù)應(yīng)用，如無顯著改善，則應(yīng)停用；若出現(xiàn)顯著改善，建議繼續(xù)用藥[11]。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

分析患者的一般臨床資料、治療方案、相關(guān)檢查結(jié)果。評估患者經(jīng)奧馬珠單抗治療前后哮喘癥狀、ACT 評分、AQLQ 評分、FEV1、FEV1% pred、FVC、FeNO、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、口服激素用量變化。觀察患者是否發(fā)生不良事件作為藥物安全性指標(biāo)評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)采用Graphpad prism Version 5.01 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量采用均數(shù)＋標(biāo)準(zhǔn)誤(±s) 表示；分類變量采用例(n) 和百分?jǐn)?shù)(%)表示。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用方差分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

49 例中重度過敏性哮喘患者年齡14 ～69 歲，哮喘病史(10.8±2.3)年，其中中度哮喘7 例，重度哮喘42 例。血清總IgE 為(430.3±100.9)IU/ml，有明確過敏原陽性者39 例，其中塵螨最多(55.1%)，其次為霉菌或鏈格孢(22.4%)、草木花粉(18.4%)。ACT 評分為(18.4±0.8)，AQLQ評分為(187.2±8.0) (表1)。

表1 49 例中重度哮喘患者的基線資料(n＝49)Table 1 Baseline characteristics of moderate-to-severe asthmatic patients (n＝49)

2.2 奧瑪珠單抗治療劑量及療程

接受奧馬珠單抗每個(gè)月150 mg 皮下注射者29 例，每 個(gè)月300 mg 14 例，每2 周450 mg 1 例，每個(gè)月450 mg 1 例，每2 周600 mg 1 例，每個(gè)月600 mg 3 例。截至2018年12月，25 例已治療16 周以上(其中1 例已滿40 周)，13 例不足16 周終止治療，尚有11 例治療不足16 周仍在治療中。

2.3 25 例完成16 周奧瑪珠單抗治療患者療效評估

對25 例完成16 周奧瑪珠單抗治療的哮喘患者進(jìn)行治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的評估。

2.3.1 哮喘控制率、ACT、AQLQ 評分變化:25例患者基線時(shí)哮喘良好控制率為24.5%；經(jīng)奧馬珠單抗治療16 周后，哮喘良好控制率為38.8%，較基線提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)(表2)。ACT 評分從基線期(18.3±0.9) 升高至治療16 周后的(20.8±0.6) (P＜0.05)，AQLQ 評分從基線期(184.8±8.1) 升高至治療16 周后的(206.8±5.4) (P＜0.05) (表2)。

表2 哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療前后ACT、AQLQ評分變化(n＝25)Table 2 Changes of ACT and AQLQ scores before/after Omalizumab treatment in asthmatic patients (n＝25)

2.3.2 FEV1、FEV1占預(yù)計(jì)值及FeNO 變化:25例哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后，F(xiàn)EV1從基線期(2.2±0.2) L 升高至16 周后 (2.3±0.2) L；FEV1% pred 從基線期(70.4±5.3)%升高至16 周后(77.1±4.6)% (見表3)。其中3 例患者FEV1改善量分別為(0.93 L，25.5%)、(0.91 L，51.4%)及(0.72 L，21.2%)，肺功能改善明顯。FeNO 從基線期(56.0±12.6) L 降低至16 周后(29.0±4.6) L (P＜0.05) (表3)。

表3 哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療前后FEV1、FEV1%pred、FVC 及FeNO 變化(n＝25)Table 3 Changes of FEV1，F(xiàn)EV1% pred，F(xiàn)VC，and FeNO before/after Omalizumab treatment in asthmatic patients (n＝25)

2.3.3 急性發(fā)作次數(shù)、口服激素用量變化:25例中10 例為口服激素依賴型重癥哮喘。這10 例激素依賴型哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后，急性發(fā)作次數(shù)從基線期(1.2±0.1) 次/3 個(gè)月減少至16 周后(0.5±0.1) 次/3 個(gè)月(P＜0.01)，其中5 例治療以來無急性發(fā)作；口服潑尼松用量從基線期(17.0±2.4) mg/d 減少至16 周后 (4.5±1.6) mg/d (P＜0.001)，其中4 例已停用口服激素治療。

2.4 藥物安全性分析

49 例患者共進(jìn)行了208 例次奧馬珠單抗皮下注射治療，2 例出現(xiàn)乏力、嗜睡，均為輕度；1 例每次注射后均發(fā)生皮膚瘙癢，在2 h 內(nèi)出現(xiàn)，均可自行消失；1 例出現(xiàn)雙下肢水腫；1 例注射后2 h出現(xiàn)大汗、頭暈、惡心，頭暈、惡心持續(xù)存在1 個(gè)月以上，并發(fā)生繼發(fā)性高血壓，該例患者后未再使用奧瑪珠單抗。未見其他相關(guān)不良反應(yīng)。

2.5 終止治療原因分析

49 例患者中13 例治療不足16 周即終止治療，其中1 例因總IgE 超過1 500 IU/ml，且奧馬珠單抗劑量由于經(jīng)濟(jì)原因給藥劑量不足，預(yù)估療效不佳提早停用；2 例因療效不確切停用；1 例因不良反應(yīng)終止治療；9 例因經(jīng)濟(jì)原因停用。

3 討論

哮喘是最常見的過敏性疾病之一，70%以上哮喘患者存在過敏因素[12]。IgE 在介導(dǎo)過敏反應(yīng)、哮喘發(fā)生中起著重要作用；抗IgE 單抗的臨床應(yīng)用強(qiáng)有力地證實(shí)這一點(diǎn):奧馬珠單抗能減輕哮喘癥狀，減少哮喘急性發(fā)作和口服激素量，改善患者生活質(zhì)量。2003年，美國食品藥品管理局(Food and drug Administration，F(xiàn)DA) 批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于治療重度過敏性哮喘患者，至此打開了哮喘生物靶向治療的新領(lǐng)域。2017年8月中國FDA 批準(zhǔn)奧馬珠單抗上市，2018年3月國內(nèi)哮喘患者開始接受這一生物靶向治療。本研究納入了49 例接受奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者，對其安全性進(jìn)行觀察，對其中25 例完成16 周治療療程的患者進(jìn)行療效分析，證實(shí)奧馬珠單抗能夠減輕哮喘及相關(guān)過敏癥狀，減少哮喘急性發(fā)作和口服激素用量，同時(shí)改善肺功能。本研究同時(shí)對終止治療的患者進(jìn)行原因分析，由于經(jīng)濟(jì)原因直接導(dǎo)致終止治療是主要原因，由于經(jīng)濟(jì)原因給藥劑量不足導(dǎo)致療效不佳而終止治療也是常見原因。本觀察研究中繼續(xù)治療的患者顯示較好的臨床療效，分析這些患者的臨床特點(diǎn)，均為過敏性哮喘，血清總IgE 值為30～1 500 IU/ml，且精確計(jì)算奧馬珠單抗的給藥劑量。多項(xiàng)臨床研究報(bào)道使用奧馬珠單抗與安慰劑發(fā)生的不良事件相仿，為輕度或中度[13-14]。主要的不良時(shí)間包括注射部位局部皮膚反應(yīng)、上呼吸道感染、惡心、頭痛和乏力等。本觀察研究中患者治療期間僅1 例發(fā)生較明顯不良反應(yīng)，少數(shù)有輕度乏力、嗜睡、皮膚瘙癢、下肢水腫，余無明顯不良反應(yīng)，耐受性好。

奧馬珠單抗治療方案是基于患者基線血清總IgE (30～1 500 IU/ml) 和體重制定的。研究發(fā)現(xiàn)，基線總IgE 很難通過治療前一次檢測就能確定。血清中總IgE 的影響因素很多，包括季節(jié)性接觸過敏原如花粉、草木等導(dǎo)致血清總IgE 升高[15]，以及重度哮喘患者因長期口服激素導(dǎo)致血清總IgE 下降，因此如何確定基線血清總IgE 成為確定奧馬珠單抗治療方案一個(gè)至關(guān)重要的問題。本研究中的1例長期口服潑尼松20 ～50 mg/d，聯(lián)合布地奈德/福莫特羅吸入治療的重度激素依賴型過敏性哮喘患者，近1年內(nèi)多次IgE 檢測均小于100 IU/ml，考慮與該患者長期口服激素導(dǎo)致血清總IgE 下降有關(guān)。參考該患者1年前曾有一次血清總IgE 大于200 IU/ml 的記錄，故取基線的IgE 為100～200 IU/ml 之間，參考患者體重，給予奧馬珠單抗每個(gè)月300 mg 皮下注射。為期16 周治療期間，該患者哮喘發(fā)作次數(shù)減少、口服激素量減少。另外，目前國內(nèi)不同檢測方法所得到的總IgE 值相差很大[16]，故在確定基線IgE 水平時(shí)應(yīng)參考多種因素。

Sposato 等[17]通過真實(shí)世界觀察性研究發(fā)現(xiàn)長期使用奧馬珠單抗并不影響其療效(療效持續(xù)60個(gè)月以上)，長期治療不僅減少口服激素量，還能減少支氣管擴(kuò)張劑及吸入激素等的使用量。然而尚無指南給出奧馬珠單抗的明確療程[11]。一項(xiàng)長期觀察性研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療6年的18 例哮喘患者停藥后3年內(nèi)哮喘仍控制良好[18]。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究預(yù)測奧馬珠單抗停藥后IgE 增加緩慢，可能需要15年時(shí)間才能達(dá)到基線值[19]。上述研究提示哮喘患者可能不需要長期維持奧馬珠單抗治療，但合適的療程仍有待進(jìn)一步研究。也有國內(nèi)外學(xué)者提出監(jiān)測血清游離IgE 以反映奧馬珠單抗的療效[20]，但鑒于目前仍缺乏特異性高、靈敏度好的試劑盒，暫無法用于臨床療效評估[21-22]。本研究20 例患者在16 周觀察期后繼續(xù)應(yīng)用奧馬珠單抗，后續(xù)療效仍在觀察中。

本研究中有1 例患者首次用藥后，即在注射后2 h 后出現(xiàn)較明顯的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、頭暈、大汗淋漓、局部手臂脹痛并發(fā)生繼發(fā)性高血壓，且癥狀持續(xù)了1 個(gè)月以上[23]。分析原因，除個(gè)體差異外，該患者為15 歲少年，肥胖，體重85 kg，總IgE 700 IU/ml，按照常規(guī)劑量，給予奧馬珠單抗每個(gè)月600 mg，并給予一次性注射。對于青少年，可能單次劑量過大，是造成不良反應(yīng)的原因之一；另外，對于肥胖者，奧馬珠單抗注射劑量的確定，是否根據(jù)實(shí)測的體重是個(gè)值得關(guān)注的問題。

盡管哮喘生物治療費(fèi)用較高，但對于重度過敏性哮喘患者，使用奧馬珠單抗治療后減少了醫(yī)療資源的利用，提高了患者生活質(zhì)量，可以獲得較好的藥物療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)效果[24-25]。同時(shí)，迫切需要積累該藥物在中國哮喘人群中的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，以便挖掘獲益人群的臨床特征和生物標(biāo)志物，精準(zhǔn)定位獲益人群。

綜上所述，本研究通過真實(shí)世界研究隨訪了接受奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者，并進(jìn)行治療前后對比分析，結(jié)果表明奧馬珠單抗能夠有效控制哮喘癥狀，減少急性發(fā)作和口服激素用量，改善肺功能，且不良反應(yīng)少，患者耐受性好。本研究尚有以下不足:(1) 研究病例數(shù)較少；(2) 觀察期偏短，尚不能評價(jià)其長期療效；(3) 部分個(gè)例報(bào)道需具體分析。后續(xù)需擴(kuò)大病例數(shù)，繼續(xù)隨訪并總結(jié)臨床特征，為奧馬珠單抗的臨床應(yīng)用和療效評估提供更科學(xué)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。