負性生活事件與青少年早期抑郁的關(guān)系：COMT基因Val158Met多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié)作用*

王美萍 鄭曉潔 夏桂芝 劉迪迪 陳 翩 張文新

負性生活事件與青少年早期抑郁的關(guān)系：基因Val158Met多態(tài)性與父母教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié)作用

王美萍 鄭曉潔 夏桂芝 劉迪迪 陳 翩 張文新

(山東師范大學心理學院, 濟南 250358)

采用環(huán)境×基因×環(huán)境(E×G×E)研究設(shè)計, 以637名青少年為被試, 考察了負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為對青少年早期抑郁的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：負性生活事件對青少年早期抑郁具有顯著正向預測作用, 且基因Val158Met多態(tài)性和父親積極教養(yǎng)行為在其中起調(diào)節(jié)作用, 但該調(diào)節(jié)作用僅存在于男青少年群體中：在攜帶Val/Val基因型的男青少年中, 當父親積極教養(yǎng)行為水平較低時, 青少年的抑郁水平隨負性生活事件的增多而顯著上升, 當父親積極教養(yǎng)行為水平較高時, 負性生活事件對抑郁無顯著預測作用; 在攜帶Met等位基因的男青少年中, 上述交互作用不顯著。

負性生活事件; 抑郁;基因Val158Met多態(tài)性; 父母教養(yǎng)行為; 性別差異

1 問題提出

抑郁是個體常見的心理健康問題之一。由于其在青少年早期的發(fā)生率高, 危害大(Zhang et al., 2015; 王美萍, 張文新, 陳欣銀, 2015; Natsuaki, Biehl, & Ge, 2010), 因而青少年早期抑郁的影響因素及其作用機制一直是心理學領(lǐng)域的重要研究內(nèi)容。既有研究表明, 個體所經(jīng)歷的負性生活事件是抑郁的重要預測因素, 負性生活事件水平越高, 其患抑郁的可能性越高(Chen, Li, & McGue, 2012; Stikkelbroek, Bodden, Kleinjan, Reijnders, & Van Baar, 2016; Suzuki et al., 2018; Hetolang & Amone-P’Olak, 2018)。隨著成長環(huán)境范圍的擴大, 個體在青少年期所經(jīng)歷的負性生活事件相較于童年期顯著增加(Timmermans, van Lier, & Koot, 2010; Roberts, English, Thompson, & White, 2018)。盡管如此, 現(xiàn)實告訴我們, 并非所有經(jīng)歷負性生活事件的個體都會表現(xiàn)出抑郁癥狀, 經(jīng)歷同樣水平負性生活事件的個體, 也不一定都表現(xiàn)出同等程度的抑郁, 二者的關(guān)系很可能還會受到其他因素的調(diào)節(jié)。

來自行為遺傳學領(lǐng)域的研究表明, 抑郁的發(fā)生具有重要的遺傳基礎(chǔ), 其遺傳率約為24%~55%;(catechol-O-methyltransferase, 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶)基因是抑郁的重要候選基因(Rózycka et al., 2016; Domschke et al., 2010; 曹叢, 王美萍, 曹衍淼, 紀林芹, 張文新, 2017)。基因位于22號染色體長臂1區(qū)1帶2亞帶(22q11.2), 它是兒茶酚胺(包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)的主要代謝酶(王美萍, 張文新, 2014)。該基因編碼區(qū)至少有8個單核苷酸多態(tài)性變異, 其中Val158Met多態(tài)性(rs4680多態(tài)性)是最為常見的功能性位點, 且Val等位基因編碼的COMT活性是Met等位基因的3~4倍(Lachman et al., 1996; 王美萍, 張文新, 2014)。目前已有研究考察了基因Val158Met多態(tài)性與負性生活事件對抑郁的交互影響, 但研究結(jié)論尚存在分歧。有的研究發(fā)現(xiàn), 與攜帶Met/Met基因型個體相比, 攜帶Val等位基因的個體在經(jīng)歷負性生活事件后抑郁水平更高(Hosang, Fisher, Cohen-Woods, Mcguffin, & Farmer, 2017)。有的研究則表明基因Val158Met多態(tài)性和負性生活事件對抑郁不存在顯著的交互作用(Evans et al., 2010)。其原因可能是除了基因Val158Met多態(tài)性與負性生活事件外, 抑郁還會受到其他因素的影響。

發(fā)展系統(tǒng)論的觀點(Bronfenbrenner, 1979)提示我們, 除了個體自身遺傳特征外, 個體所處的家庭生態(tài)系統(tǒng)因素, 譬如父母教養(yǎng)行為, 也會對青少年早期抑郁的發(fā)生具有重要影響?，F(xiàn)有研究亦表明父母積極教養(yǎng)行為(如父母支持、溫情等)和消極教養(yǎng)行為(如懲罰、敵對等) (Bilsky et al., 2013; Healy & Sanders, 2018; Tucker, Sharp, Gundy, & Rebellon, 2018; Tang, Deng, Du, & Wang, 2018)均與青少年抑郁存在顯著關(guān)聯(lián)。然而, 關(guān)于負性生活事件對抑郁的影響是否會同時受到基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié), 即父母教養(yǎng)行為能否在一定程度上緩沖或加劇負性生活事件對抑郁的影響, 且該影響是否會因個體基因型的不同而存在差異的問題, 以往研究尚未進行有關(guān)探討。鑒于此, 本研究的目的之一是采用環(huán)境×基因×環(huán)境設(shè)計, 重點考察基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為在負性生活事件和抑郁間的調(diào)節(jié)作用及其具體表現(xiàn)形式。

此外, 眾多研究表明遺傳與環(huán)境對抑郁的交互作用存在性別差異(Priess-Groben & Hyde, 2013; Nyman et al., 2011; Uddin, de los Santos, Bakshis, Cheng, & Aiello, 2011)。譬如, 一項以5225人(男性2509人, 女性2716人)為被試的研究表明,基因Val158Met多態(tài)性與早期環(huán)境壓力交互預測抑郁, 且該交互作用只存在于男性中, 具體表現(xiàn)為攜帶Val等位基因的男性在經(jīng)歷了早期環(huán)境壓力后表現(xiàn)出更高的抑郁水平(Nyman et al., 2011)。然而關(guān)于負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為的交互作用是否也存在性別特異性的問題尚不清楚。

簡言之, 本研究擬探查以下兩個問題：(1)負性生活事件對抑郁的影響是否同時受到基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié), 如果存在, 其具體表現(xiàn)是什么？(2)上述調(diào)節(jié)作用是否存在性別差異？

2 研究方法

2.1 樣本

根據(jù)以往相關(guān)研究, 達到顯著性水平(0.05)的基因與環(huán)境交互效應的效果量一般在0.01~0.03。本研究以該范圍內(nèi)的效果量為基礎(chǔ), 采用G*Power 3.1.9.2軟件進行了分析, 結(jié)果顯示要達到80%以上的統(tǒng)計功效, 約需要380~1100的被試量, 所以我們的計劃樣本量約為650人。由于本研究是以班級為單位選取被試, 因此實際取樣637人。具體來說, 我們選取山東省濟南市2所中學7~9年級的637名學生作為被試。其中男生344人, 女生293人, 平均年齡為13.33歲(= 1.01)。獨生子女418人, 非獨生子女219人。父母的文化程度主要為中等教育學歷(包括初中和高中), 父親和母親分別占53.92%和58.76%。家庭月收入1000元以下的占0.46%, 1000~3000元的占13.82%, 3000~6000元的占31.11%, 6000元以上的占53.69%。

2.2 研究工具

2.2.1 抑郁量表

采用Radlof編制的流調(diào)中心抑郁量表(CES-D) (汪向東, 1999)。該量表共20個項目, 采用4點記分(1—偶爾或無, 2—有時, 3—一半時間, 4—多數(shù)時間)。得分越高, 代表抑郁水平越高。量表的Cronbach信度系數(shù)為0.88。

2.2.2 負性生活事件量表

采用劉賢臣編制的青少年生活事件量表(汪向東, 1999)。原量表包括26個題目, 內(nèi)容均為可能對青少年帶來影響的負性生活事件。其中有5個題目與家庭有密切關(guān)系, 所以為了避免負性生活事件與父母教養(yǎng)行為的測量不獨立, 本研究中刪除了這5個項目。該量表要求被試自我報告每一事件在近12個月內(nèi)是否發(fā)生, 若發(fā)生, 則采用5點計分來評判其對自身的影響程度, 1~5代表“沒有影響”到“極重度影響”。得分越高, 代表負性生活事件對自身的影響越大。量表Cronbach信度系數(shù)為0.91。

2.2.3 父母教養(yǎng)行為問卷

由項目組自行編制, 且具有良好的信效度。該問卷由青少年自我報告。問卷包括積極教養(yǎng)行為和消極教養(yǎng)行為兩個維度。積極教養(yǎng)行為的測查內(nèi)容包括父母對孩子的情感溫暖、鼓勵和支持引導, 共計10個題目; 消極教養(yǎng)行為的測查內(nèi)容包括拒絕和高控制/懲罰, 共計13個題目。該問卷采用5點計分, 1~5代表“幾乎從不”到“幾乎總是”。某種教養(yǎng)行為得分越高, 表示該教養(yǎng)行為越多。兩種教養(yǎng)行為的Cronbach信度系數(shù)均為0.95。

2.2.4 基因提取與分型

采用唾液樣本提取DNA。唾液樣本采集以班級為單位, 所有被試一次性采樣成功率約為97%, 剩余3%在二次采樣后也達到指定要求?；蚍中屠妹绹鳶equenom公司的MassARRAY系統(tǒng)完成?；蛞餅镕: ACGTTGGATGTAGGTGTC-AATGGCCTCCAG, R: ACGTTGGATGTCATGGG-TGACACCAAGGAG。分型結(jié)果由MassARRAY RT軟件系統(tǒng)(版本號3.0.0.4)實時讀取, 并由Mass ARRAY Typer軟件系統(tǒng)(版本號3.4)完成分析, 基因分型成功率為100%。

2.3 施測程序

施測過程分為兩個階段進行。第一階段：在與學校領(lǐng)導、班主任老師協(xié)調(diào)好的前提下, 以班級為單位組織學生完成抑郁量表、負性生活事件量表和父母教養(yǎng)行為量表的測查。第二階段：以班級為單位采集被試的唾液。由班主任老師通知學生在采集唾液樣本前30 min不得進食、飲水、嚼口香糖等, 采集過程大約為35 min。采集完成后, 交由某生物科技公司對唾液樣本進行基因分型。施測過程的主試人員均由接受過嚴格培訓的心理學專業(yè)老師和研究生擔任, 問卷的測查及唾液樣本的采集均取得了學生、學校領(lǐng)導和班主任的同意。本研究也獲得山東師范大學倫理委員會批準。

2.4 數(shù)據(jù)處理與分析

運用SPSS 21.0和CMA 3.0對數(shù)據(jù)進行處理和分析。在觀察各變量的分布形態(tài)時發(fā)現(xiàn)父母消極教養(yǎng)行為得分均呈正偏態(tài)分布, 故首先對其進行正態(tài)化處理。采用皮爾遜積差相關(guān)分析各變量的關(guān)聯(lián)程度時, 對基因型(Val/Val = 0, Met/Met & Met/Val = 1)和性別(男= 0, 女= 1)變量進行虛擬編碼處理。在進行回歸分析時, 對父親和母親的積極、消極教養(yǎng)行為分別建模; 變量及交互項的處理采用Burrill的正交法(1998)。與中心化法相比, 該方法能更好地解決變量間的多重共線性問題。此外, 為確保統(tǒng)計結(jié)果的可靠性, 控制Ι類錯誤發(fā)生率, 我們采用Benjamini-Hochberg程序(1995)對所有回歸分析結(jié)果的顯著性水平進行校正。最后使用內(nèi)部驗證性分析和元分析兩種方法(Bakermans-Kranenburg & van Ijzendoorn, 2011; Cao et al., 2018)進一步檢驗研究結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性。

3 結(jié)果

3.1 Hardy-Weinberg平衡的吻合度檢驗

基因Val158Met多態(tài)性基因型分布如下：Val/Val = 53.69% (342人), Met/Val = 38.93% (248人), Met/Met = 7.39% (47人)。該位點的觀測值與期望值吻合良好(= 0.05,= 1,> 0.05), 符合Hardy-Weinberg平衡。由于Met/Met基因型攜帶者人數(shù)較少, 所以參照以往同類研究(Comasco et al., 2011, 曹叢等, 2017), 將Met/Met和Met/Val基因型進行合并, 統(tǒng)稱為Met等位基因攜帶者(295人)。

3.2 變量的描述統(tǒng)計量與相關(guān)分析結(jié)果

皮爾遜積差相關(guān)分析結(jié)果顯示(見表1), 年級與父母積極教養(yǎng)行為呈顯著負相關(guān), 和抑郁呈顯著正相關(guān), 即隨著年級的增長, 父母的積極教養(yǎng)行為減少, 青少年的抑郁水平顯著上升; 性別與父母消極教養(yǎng)呈顯著負相關(guān), 與抑郁顯著正相關(guān), 表明父母對女青少年的消極教養(yǎng)行為要顯著少于男青少年, 但女生的抑郁程度要高于男生, 因此在后續(xù)的分析中將年級作為協(xié)變量進行控制, 同時依據(jù)性別進行分組分析; COMT基因Val158Met多態(tài)性基因型的分布和青少年的年級、性別、負性生活事件、父母積極與消極教養(yǎng)行為、抑郁得分均無顯著相關(guān)。此外, 負性生活事件與抑郁呈顯著正相關(guān), 父母積極、消極教養(yǎng)行為分別與抑郁呈顯著負相關(guān)和正相關(guān)。

表1 主要變量的描述統(tǒng)計量及相關(guān)分析結(jié)果

注：< 0.05,< 0.01,< 0.001; 對角線之上的相關(guān)系數(shù)是關(guān)于父親的, 之下是關(guān)于母親的, /左右分別代表父親和母親教養(yǎng)的信息。

3.3 抑郁對負性生活事件、COMT基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為的分層回歸分析

以性別為分組變量, 抑郁為因變量, 負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為為預測變量進行分層回歸分析, 方程具體建構(gòu)方法如下：(1)第一層：年級、父母積極或消極教養(yǎng)行為作為控制變量; (2)第二層：負性生活事件、基因、父母積極或消極教養(yǎng)行為; (3)第三層：第二層變量的兩因素交互項; (4)第四層：第二層變量的三因素交互項。采用Benjamini-Hochberg 程序校正后的結(jié)果表明(見表2和表3)。

基因Val158Met多態(tài)性對抑郁的主效應不顯著, 負性生活事件、父母積極和消極教養(yǎng)行為對抑郁均存在顯著或邊緣顯著的主效應。此外, 僅在男青少年中, 負性生活事件對抑郁的影響受到基因Val158Met多態(tài)性與父親積極教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié)(β = 0.16,= 3.50,0.05)：在攜帶Val/Val基因型的男青少年中, 父親積極教養(yǎng)行為顯著調(diào)節(jié)負性生活事件對抑郁的影響(β = ?0.25,= ?3.86,0.05), 具體表現(xiàn)為負性生活事件僅能正向預測低父親積極教養(yǎng)行為條件下男青少年的抑郁(β = 0.74,= 4.86,0.05), 但對高父親積極教養(yǎng)行為條件下的男青少年抑郁無顯著預測作用(β = 0.09,= 0.50,0.05); 此外, 在攜帶Met等位基因的男青少年中, 父親積極教養(yǎng)行為在負性生活事件與抑郁間的調(diào)節(jié)作用不顯著(β = 0.04,= 0.62,0.05) (見圖1)。

另外, 負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性與母親積極教養(yǎng)行為(β = 0.09,= 1.94,=0.05)和母親消極教養(yǎng)行為(β = ?0.08,= ?1.74,=0.08) 對男青少年抑郁也存在邊緣顯著三因素交互作用：對那些攜帶Val/Val基因型的男青少年而言, 低水平的母親積極教養(yǎng)行為(β = 0.58, t = 2.85, p < 0.05)和高水平的母親消極教養(yǎng)行為(β = 0.48, t = 2.72, p < 0.05)會增強負性生活事件對男青少年的消極影響, 但是高水平的母親積極教養(yǎng)行為(β = 0.37, t = 1.84, p > 0.05)和低水平的母親消極教養(yǎng)行為(β= 0.27, t = 1.88, p > 0.05)能夠緩沖負性生活事件的不利影響。但在攜帶Met等位基因的男青少年中, 負性生活事件與母親積極教養(yǎng)行為(β = 0.01, t = 0.12, p > 0.05)和母親消極教養(yǎng)行為(β = ?0.19, t = ?1.01, p > 0.05)的交互作用不顯著。

表2 抑郁對青少年的負性生活事件、COMT基因Val158Met多態(tài)性與父親教養(yǎng)行為的分層回歸分析

注：表示原始的值,()為采用Benjamini-Hochberg程序(1995)校正后的顯著性水平臨界值, 若≤ p (), 則結(jié)果顯著。(下同)

表3 抑郁對青少年的負性生活事件、COMT基因Val158Met多態(tài)性與母親教養(yǎng)行為的分層回歸分析

圖1 負性生活事件、COMT基因Val158Met多態(tài)性與父親積極教養(yǎng)行為對男青少年抑郁的交互作用

3.4 內(nèi)部驗證性分析與元分析

為了檢驗負性生活事件×基因Val158Met多態(tài)性×父親積極教養(yǎng)行為結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性(負性生活事件×基因Val158Met多態(tài)性×母親積極教養(yǎng)行為和負性生活事件×基因Val158Met多態(tài)性×母親消極教養(yǎng)行為的結(jié)果僅達到邊緣顯著, 所以此處沒有做進一步的驗證分析), 我們采用內(nèi)部驗證性分析法把總樣本隨機分為兩部分：子樣本1(= 315)和子樣本2(= 322)。結(jié)果顯示在子樣本1中, 負性生活事件×基因Val158Met多態(tài)性×父親積極教養(yǎng)行為對抑郁的交互作用在男青少年中表現(xiàn)為邊緣顯著(β = 0.12,= 1.69,0.09), 在子樣本2中上述三者交互作用達到顯著性水平(β = 0.16,= 2.41,0.05)。進一步的分析仍顯示只有在攜帶Val/Val基因型的男青少年中, 負性生活事件和父親積極教養(yǎng)行為對抑郁存在顯著的交互作用(子樣本1: β = ?0.25,= ?3.86,0.01; 子樣本2: β = ?0.35,= ?3.52,< 0.01), 在父親積極教養(yǎng)水平較低的情況下, 負性生活事件對男青少年抑郁具有顯著正向預測作用(子樣本1: β = 0.74,= 4.86,0.001; 子樣本2: β = 0.77,= 4.70,= 0.001), 但在父親積極教養(yǎng)水平較高的情況下, 負性生活事件對男青少年抑郁的預測作用不顯著(子樣本1: β = 0.09,= 0.50,0.05; 子樣本2: β = 0.43,= 1.85,0.05)。上述研究發(fā)現(xiàn)與總樣本的研究結(jié)果較為一致。此外, 我們采用Bootstrap法在男青少年樣本中進行500次的隨機抽樣后, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)負性生活事件×基因Val158Met多態(tài)性×父親積極教養(yǎng)行為對抑郁交互作用的各項指標為：= 0.083,= 0.028,= 0.006, 95% CI = 0.027, 0.142。因此可以看出, 負性生活事件×基因Val158Met多態(tài)性×父親積極教養(yǎng)行為三者交互作用于抑郁的Bootstrap結(jié)果依然是穩(wěn)定且顯著的。

參照已有研究(Bakermans-Kranenburg & van Ijzendoorn, 2011; Cao et al., 2018), 我們進一步采用CMA 3.0軟件進行元分析, 以對兩個子樣本中負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性與父親積極教養(yǎng)行為三者對男青少年抑郁交互作用的綜合效應(combined effects)進行考察, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對于攜帶Val/Val基因型的男青少年, 當父親積極教養(yǎng)行為水平較低時, 負性生活事件對抑郁具有顯著正向預測效應(= 0.82, 95% CI = 0.61, 0.92,< 0.001), 當父親積極教養(yǎng)水平較高時, 負性生活事件對抑郁無顯著預測效應(= 0.30, 95% CI = ?0.06, 0.60,> 0.05), 在攜帶Met等位基因的男青少年中, 無論父親積極教養(yǎng)行為水平低(= 0.32, 95% CI = ?0.03, 0.60,> 0.05)和高(= 0.22, 95% CI = ?0.19, 0.57,> 0.05), 負性生活事件對抑郁的預測效應均不顯著。Q檢驗結(jié)果顯示, 兩個子樣本同質(zhì)(s ≤ 1.07,= 1,s > 0.05)。

4 討論

本研究采用E×G×E的研究設(shè)計, 首次考察了負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為對青少年早期抑郁的影響, 結(jié)果顯示負性生活事件能夠有效影響抑郁水平, 且基因Val158Met多態(tài)性和父親積極教養(yǎng)行為在其中起調(diào)節(jié)作用, 但該調(diào)節(jié)作用只存在于男青少年群體中。

與以往研究結(jié)論相一致(Chen et al., 2012; Stikkelbroek et al., 2016; Suzuki et al., 2018; Hetolang & Amone-P’Olak, 2018), 本研究發(fā)現(xiàn)無論是男青少年, 還是女青少年, 其經(jīng)歷的負性生活事件水平越高, 抑郁程度就越重。而且, 即使在控制年級和父母教養(yǎng)行為的效應后, 負性生活事件仍然可以顯著正向預測青少年抑郁。這說明負性生活事件確實是青少年抑郁的重要預測因素。

盡管如此, 負性生活事件對青少年抑郁的影響程度仍存在一定個體差異。我們的多方法分析結(jié)果進一步表明, 負性生活事件對抑郁的影響受到基因Val158Met多態(tài)性和父親積極教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié)。具體表現(xiàn)為對那些攜帶Val/Val基因型的男青少年而言, 在父親積極教養(yǎng)行為水平較低的情況下, 其抑郁水平隨負性生活事件的增多而明顯上升, 但在父親積極教養(yǎng)行為水平較高的條件下, 負性生活事件對其抑郁沒有顯著作用。這可能說明低水平的父親積極教養(yǎng)行為會加劇負性生活事件對攜帶Val/Val基因型男青少年的消極影響, 但高水平的父親積極教養(yǎng)行為則能有效緩沖負性生活事件對他們的不利影響。然而, 對于攜帶Met等位基因的男青少年而言, 父親積極教養(yǎng)行為在負性生活事件和抑郁間的調(diào)節(jié)作用并不顯著。在關(guān)于母親積極教養(yǎng)行為和消極教養(yǎng)行為的分析中, 我們也發(fā)現(xiàn)了類似的三者交互作用趨勢。

這與以往部分研究結(jié)果相符合(Drury et al., 2010; Vai et al., 2017)。譬如一項以兒童為被試的研究發(fā)現(xiàn)成長于撫養(yǎng)機構(gòu)的孩子中, 攜帶Val/Val基因型的個體比攜帶Met等位基因的表現(xiàn)出更高的抑郁水平(Drury et al., 2010)。另一項研究也表明攜帶Val/Val基因型的雙向情感障礙患者更易受到消極情緒刺激的影響(Vai et al., 2017)?，F(xiàn)有資料顯示(Stein et al., 2006, Antypa, Drago, & Serretti, 2013, Matsumoto et al., 2003, Karoum, Chrapusta, & Egan, 1994),基因Val158Met多態(tài)性對前額區(qū)域(多巴胺轉(zhuǎn)運體的分布較少)中的多巴胺水平起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。與Met等位基因攜帶者相比, 攜帶Val等位基因個體的酶活性更高, 細胞間隙多巴胺水平更低, 同時表現(xiàn)出較弱的前額葉神經(jīng)元激活狀態(tài)(Stein et al., 2006), 以及較弱的前額葉與杏仁核(在情緒的產(chǎn)生、識別和調(diào)節(jié)中起重要作用)功能連接(Klucken et al., 2015)。而前額葉功能弱化和杏仁核的過度激活與抑郁的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)(Rive et al., 2013; Matthews, Strigo, Simmons, Yang, & Paulus, 2008; 廖成菊, 馮正直, 2010)。

這是否意味著Val/Val基因型是易感基因型, 而Val/Met和Met/Met基因型是非易感基因型呢？通過回顧與梳理既有的相關(guān)文獻, 我們發(fā)現(xiàn), 在考察基因Val158Met多態(tài)性與環(huán)境對攻擊行為交互作用的研究中, 大多數(shù)結(jié)果顯示, Met等位基因表現(xiàn)出對環(huán)境更敏感的現(xiàn)象(Zhang, Cao, Wang, Ji, & Cao, 2016; Kim et al., 2008; 姜紅燕等, 2005)：譬如那些攜帶Met等位基因的青少年, 更易受母親積極教養(yǎng)行為水平的影響而表現(xiàn)出更多或更少的反應性攻擊行為(Zhang et al., 2016)。這提示我們基因的易感性可能并不是絕對的, 它應當是針對研究的結(jié)果變量而言的。當研究的結(jié)果變量不同時, 同一基因的易感基因型表現(xiàn)甚至是截然相反的。具體而言, 攜帶Val/Val基因型的個體可能更易受環(huán)境的影響而表現(xiàn)出更高或更低的抑郁水平, Met等位基因攜帶者則更容易受環(huán)境的影響而表現(xiàn)出較多或較少的攻擊行為。因此, 我們在談及易感基因時, 確切的表達或許應該是某種心理或行為特征的易感基因, 而不是簡單地判定某基因為易感基因或非易感基因。另外, 還存在一種可能,基因Val158Met多態(tài)性對抑郁的易感性并非是“全或無”的, 而是Val/Val基因型比Val/Met和Met/Met基因型對抑郁更具有易感性：當環(huán)境變量的變異范圍足夠大時, 則可能發(fā)現(xiàn)攜帶不同基因型的個體都會對環(huán)境作出反應, 只不過反應的程度不同; 但當環(huán)境變量變異范圍有限時, 往往只能發(fā)現(xiàn)Val/Val基因型具有易感性, 而其他基因型不具有。若將來我們能夠獲得更大變異范圍的環(huán)境變量, 則很有可能發(fā)現(xiàn)Met等位基因(Val/Met和Met/Met基因型)也會表現(xiàn)出一定程度的易感性。

此外, 我們未發(fā)現(xiàn)負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性和父親消極教養(yǎng)行為之間存在任何顯著的交互作用, 即無論個體是Val/Val基因型還是攜帶Met等位基因, 或者父親消極教養(yǎng)行為水平高低, 負性生活事件均可以顯著正向預測青少年的抑郁水平。為什么同父親積極教養(yǎng)行為相比, 父親消極教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié)作用沒有達到顯著性水平？我們推測可能是由于本研究的對象大多是處于正常家庭中的青少年, 父親消極教養(yǎng)行為的得分和變異程度均低于父親積極教養(yǎng)行為, 因此較低的父親消極教養(yǎng)行為水平和變異削弱了負性生活事件影響和基因功能的表達機會。

需要指出的是, 在本研究中我們發(fā)現(xiàn)負性生活事件對抑郁的影響受到基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié)作用, 都僅表現(xiàn)在男青少年中。盡管目前該三者交互存在性別差異的神經(jīng)生物機制尚不清楚, 但我們推測該現(xiàn)象可能與性激素有關(guān)。有研究表明性激素可能會調(diào)節(jié)抑郁相關(guān)基因的表達, 譬如女性雌激素通過抑制mRNA的表達來調(diào)節(jié)COMT活性(Chen et al., 2004)。另一方面性激素可能直接影響多巴胺系統(tǒng)的功能。雖然關(guān)于人類雌激素?多巴胺直接聯(lián)系的研究較為匱乏, 但是有關(guān)藥理學fMRI-PET的研究指出, 女性中的雌激素在多巴胺信號傳導和額紋狀體功能的調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮著重要作用(Jacobs & D'Esposito, 2011; Pohjalainen, Rinne, N?gren, Syv?lahti, & Hietala, 1998)。

本研究是首篇同時考察負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為對青少年早期抑郁交互作用機制的研究, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)負性生活事件對抑郁的效應受到基因Val158Met多態(tài)性和父親積極教養(yǎng)行為的調(diào)節(jié), 且該調(diào)節(jié)作用只存在于男青少年群體中。在對顯著性水平進行校正, 以及進行內(nèi)部驗證性分析和元分析檢驗后, 該結(jié)果依然穩(wěn)定。這說明青少年早期抑郁的發(fā)生的確存在基因和多環(huán)境因素的復雜交互機制, 為青少年早期抑郁發(fā)生的理論建構(gòu)及其干預提供了重要啟示。此外, 本研究的局限是：(1)由于采用的是橫向設(shè)計, 負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性和父母教養(yǎng)行為對青少年抑郁的影響是否存在年齡效應尚無法確定。因此在后續(xù)研究中, 可以采用縱向研究設(shè)計, 進一步探查基因Val158Met多態(tài)性與多環(huán)境因素對青少年抑郁影響的動態(tài)變化問題。(2)本研究的遺傳指標僅采用了一個候選基因位點。與多基因設(shè)計研究相比, 其有限的解釋力也是不可否認的, 甚至近期的一項研究(Border et al., 2019)指出, 科學界應該摒棄“候選基因假說”。其理由是：隨機選擇的基因, 以及18個以往被研究者高度重視的候選基因與重性抑郁在統(tǒng)計學上均無顯著關(guān)聯(lián)。但我們認為該研究在方法和邏輯上存在幾個問題：一是該研究對性別的效應進行了控制。然而現(xiàn)有的諸多研究表明(Priess-Groben & Hyde, 2013; Nyman et al., 2011; Uddin et al., 2011), 基因與環(huán)境對抑郁的影響存在性別差異, 而且作用的方向可能是截然相反的。本研究的補充性分析也發(fā)現(xiàn), 當我們忽略性別因素的影響時, 負性生活事件、基因Val158Met多態(tài)性和父親積極教養(yǎng)行為對青少年抑郁的交互作用也變得不顯著了。這說明將性別作為控制變量來揭示基因與環(huán)境對抑郁的效應是不合適的。二是作者在否定了“候選基因假說”后又指出重性抑郁并非不可遺傳。既然抑郁是可遺傳的, 那么該怎么研究遺傳因素的影響呢, 作者并沒有明確說明。如果不用候選基因策略的話, 很可能用全基因組測序技術(shù)。而全基因組測完序之后總會發(fā)現(xiàn)有的基因與抑郁相關(guān), 有的不相關(guān)。對于那些被發(fā)現(xiàn)與抑郁顯著關(guān)聯(lián)的基因位點, 我們又該如何進一步分析其在抑郁發(fā)生中的作用呢？最終我們還會回歸到候選基因策略, 只不過選出來的基因位點是“海選”出來的, 而不是基于文獻或基因的生物功能等信息直接“推薦”出來的, 但本質(zhì)上還是不能摒棄候選基因策略。第三, 將整體分解為部分進行探究, 歷來是科學研究的主要方法之一。正如我們將人的心理分解為知、情、意、行去研究, 但并不意味著我們就認為這四個方面中的任何一個能決定人的心理一樣, 我們采用候選基因的研究策略, 也并非意味著我們就認為抑郁只與其中的幾個候選基因有關(guān), 它只是考察基因?qū)σ钟粲绊懙囊粋€不可或缺的途徑。如果只是簡單提出需要考察所有基因的效應, 在所有基因作用于抑郁的神經(jīng)生物機理尚不清楚的現(xiàn)狀下, 這樣的提議是沒有可操作性和現(xiàn)實價值的。因此, 目前單基因?環(huán)境設(shè)計研究依然具有其存在的獨特價值, 特別是那些采用像基因Val158Met多態(tài)性這樣的對前額區(qū)域中的多巴胺水平起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的候選基因位點為遺傳指標的研究。(3)本研究只進行了單次取樣, 盡管內(nèi)部驗證的結(jié)果較為穩(wěn)定, 但是未來仍需要在其他樣本, 尤其是更大樣本中進行外部驗證。

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Association between negative life events and early adolescents’ depression: The moderating effects of Catechol-O-methyltransferase () Gene Val158Met polymorphism and parenting behavior

WANG Meiping; ZHENG Xiaojie; XIA Guizhi; LIU Didi; CHEN Pian; ZHANG Wenxin

(School of Psychology, Shandong Normal University, Jinan 250358, China)

Early adolescence is a critical period for examining the development of depression in that there is a sharp increase in the prevalence. Existing studies suggested that depression was significantly associated with negative life events. However, it is well-known that not all adolescents who experienced negative life events would become depressed. Findings from molecular genetics indicated that catechol-O-methyltransferase () gene Val158Met polymorphism might be an important candidate gene of depression. Some researches have also investigated the moderating effect ofgene Val158Met polymorphism on the association between negative life events and depression. However, the findings still remain inconsistent. According to developmental system theory, family factors, such as parental rearing behavior, may also play an important role on adolescent depression. However, whether and howgene Val158Met polymorphism with parenting behavior moderate the association between negative life events and early adolescent depression remain unclear. Moreover, extant evidence has demonstrated that there is a significant gender difference in the interaction between gene and environment on depression. The aim of this study was to investigate the moderating role ofgene Val158Met polymorphism and parenting behavior on the association between negative life events and early adolescent depression, and its possible gender differences.

In this study, 637 adolescents (= 13.50 years, male = 344) of two middle schools in Jinan were selected as subjects. Adolescent depressive symptoms, negative life events and parenting behavior were accessed using self-rated children’s depression inventory (CDI), adolescent life events scale and parental rearing behavior questionnaire. All measures showed good reliability. DNA was extracted from saliva. Genotype at Val158Met polymorphism was performed for each participant with MassARRAY RT software version 3.0.0.4 and analyzed using the MassARRAY Typer software version 3.4 (Sequenom). A series of hierarchical regressions, internal replication analyses and meta-analyses were conducted to examine the effects of negative life events, Val158Met polymorphism and parenting behavior on adolescent depression.

The results showed that negative life events significantly positively predicted early adolescent depression. Moreover, negative life events,gene Val158Met polymorphism and positive paternal behavior had a significant three-way interaction on adolescent depression, which only existed in male adolescents. Specifically, for male adolescents with Val/Val genotype, positive paternal behavior played a significant moderating effect on the association between negative life events and depression. When the level of positive paternal behavior was lower, negative life events could positively predict male adolescent depression, whereas its effect was not significant when the level of positive paternal behavior was higher. Additionally, the above mentioned interaction was not observed among male adolescents with Met allele. The findings also indicated that both positive and negative maternal behaviors had marginally significant interactions withgene Val158Met polymorphism and negative life events, and were also manifested only in male adolescents. In the further simple effect analysis of the three-way interactions, male adolescents with Val/Val genotype were still more sensitive to the environment.

Overall, our results suggested that the effects of negative life events on early adolescent depression were moderated bygene Val158Met polymorphism and parenting behavior, and there were gender differences in the moderating effect. More importantly, this study emphasizes the effects of genes and multiple environments on depression, which lends a reference for future studies on the interaction between genes and multiple environments. Besides, the findings provide important implications for the theoretical construction and intervention of adolescent depression.

negative life events; depression; COMT gene Val158Met polymorphism; parenting behavior; gender difference

2019-01-21

* 國家自然科學基金青年項目(31500899)、國家自然科學基金面上項目(31671156)。

B844; B845

王美萍, E-mail: wangmeiping@sdnu.edu.cn