抗精神病藥物引發(fā)的體重增加與HTR2C基因-759C/T多態(tài)性關聯(lián)的Meta分析

趙麗娟 公曉紅

摘要：目的? 探討抗精神病藥物在治療精神分裂癥患者過程中出現(xiàn)的體重增加與5羥色胺2C受體（HTR2C）基因啟動子區(qū)-759C/ T（rs3813929）單核苷酸多態(tài)性的關系。方法? 在Pubmed、 Springer、China biology medicine disc（CBM）、谷歌學術、萬方數(shù)據(jù)庫等檢索1990～2017年精神分裂癥患者中有關HTR2C-759C/T 基因多態(tài)性與抗精神病藥物誘導的體重增加關聯(lián)性研究的文獻，對-759C/T 位點（CT+TT）/CC，（CT+CC）/TT基因型進行Meta分析。用RevMan version 5.3計算OR值及95%可信區(qū)間，并按人種因素作亞組分析。結果? 共有20篇文獻符合納入標準，經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)HTR2C-759T與抗精神病藥物引發(fā)的體重增加呈顯著負相關[（CT+TT）/ CC OR=0.42，95%CI（0.26～0.66），P=0.0002]。亞組分析中，高加索人群和東亞人群含HTR2C-759T患者的體重增加占比人數(shù)顯著低于CC基因型患者（高加索人群OR=0.48，95%CI（0.26～0.88），P=0.020，東亞人群OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002）。HTR2C-759C 與抗精神病藥物引發(fā)的體重增加有正相關趨勢[（CT+CC）/TT OR=2.29，95% CI（1.00～5.23），P=0.05]。亞組分析中高加索人群[OR=2.58，95% CI（0.61～10.94），P=0.200]和東亞人群（OR=2.13，95%CI（0.78～5.86），P=0.14）結論一致，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論? HTR2C 基因啟動子-759C/T單核苷酸多態(tài)性與抗精神病藥物導致的患者體重增加相關聯(lián)，攜帶HTR2C-759T可能是限制體重增加的保護因子。

關鍵詞：HTR2C-759C/T;精神分裂癥;抗精神病藥;BMI;體重增加

中圖分類號：R749.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.017

文章編號：1006-1959（2019）13-0056-07

Abstract：Objective? To investigate the relationship between the weight gain of antipsychotic drugs in the treatment of schizophrenia patients and the single nucleotide polymorphism of the serotonin 2C receptor （HTR2C） gene promoter region-759C/T （rs3813929）. Methods? Search for HTR2C-759C/T gene polymorphisms associated with antipsychotic-induced weight gain in patients with schizophrenia from 1990 to 2017 in Pubmed， Springer， China biology medicine disc （CBM）， Google Scholar， and Wanfang database. For the sex study， a meta-analysis was performed on the -759C/T locus （CT+TT）/CC， （CT+CC）/TT genotype. The OR value and the 95% confidence interval were calculated using RevMan version 5.3 and subgroup analysis was performed by ethnographic factors. Results? A total of 20 articles met the inclusion criteria. Meta-analysis found that HTR2C-759T was significantly negatively correlated with weight gain induced by antipsychotic drugs [（CT+TT）/CC OR=0.42， 95%CI（0.26-0.66），P=0.0002]. In the subgroup analysis， the proportion of weight gain in the Caucasian and East Asian populations with HTR2C-759T was significantly lower than that in the CC genotype （Caucasian population OR=0.48，95%CI（0.26-0.88）， P=0.020， East Asian population） OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002）. HTR2C-759C had a positive correlation with weight gain induced by antipsychotic drugs [（CT+CC）/TT OR=2.29，95%CI（1.00～5.23），P=0.05].In the subgroup analysis， the Caucasian population [OR=2.58， 95%CI （0.61～10.94）， P=0.200] and the East Asian population （OR=2.13，95%CI（0.78～5.86）， P=0.14） were consistent，the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion? The HTR2C gene promoter-759C/T single nucleotide polymorphism is associated with weight gain in patients with antipsychotic drugs， and carrying HTR2C-759T may be a protective factor limiting weight gain.

Key words：HTR2C-759C/T;Schizophrenia;Antipsychotic drugs;BMI;Weight gain

抗精神病藥物引起的體重增加是抗精神病藥物普遍具有的嚴重副作用，可導致患者用藥依從性差、發(fā)病率和死亡率增加。為了尋找這種副作用的遺傳預測因子，許多單核苷酸多態(tài)性已經(jīng)被用于研究與抗精神病藥物誘導的體重增加?？咕癫∷幬镆鸬捏w重增加與5羥色胺2C受體（5-hydroxytryptamine 2C receptor，HTR2C）密切相關[1]?？咕癫∷幬铮╝ntipsychotic drugs，APs）包括氯丙嗪、氯氮平和利培酮均是5 羥色胺受體的拮抗劑。HTR2C被APs拮抗是導致體重增加發(fā)生的重要因素。有研究證明抗精神病藥物所導致的體重增加與HTR2C基因啟動子-759C/T單核苷酸多態(tài)性關聯(lián)[2]。在綜合分析利用奧氮平治療精神分裂癥患者時，攜帶-759T的患者體重增加比例有減小的趨勢[3]。許多不同的研究結論并不一致。本研究收集國內(nèi)外1990～2017年發(fā)表的有關HTR2C-759C/T基因多態(tài)性與抗精神病藥物導致的精神分裂癥患者體重增加關聯(lián)性研究進行Meta分析，客觀綜合評價二者的關聯(lián)性，以期為精神分裂癥的用藥遺傳學研究提供更精準。

1資料與方法

1.1文獻收集? 中文以“五羥色胺2C受體基因-759C/T多態(tài)性”“體重增加”“精神分裂癥”“抗精神病藥物”“身體質(zhì)量指數(shù)”等為主題詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫。英文以“HTR2C -759C/T”“schizophrenia”“antipsychotic drugs”“weight gain”“BMI”“Gene polymorphism”等為主題詞檢索PubMed、Springer，Google Scholar數(shù)據(jù)庫，檢索時間為1990～2017年，并通過手動文獻追溯方式查找可能相關的文獻。

1.2納入與排除標準? 納入標準：①以分析HTR2C-759C/T基因多態(tài)性和抗精神病藥物引起的精神分裂癥患者體重（或BMI）增加的相關性為目標的病例匹配對照研究;②提供相應的基因型頻數(shù)分布或者能夠通過等位基因頻數(shù)計算出基因型;③不同基因型均給出具體體重增加與不增加的人數(shù);④需要符合Hardy-Weinberg平衡定律，組個體之間的年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義。排除標準：①個案報道、綜述文獻、理論探討和動物實驗等;②有明顯錯誤、數(shù)據(jù)不完整或缺失，如文中數(shù)據(jù)不符而致結果不可信，沒有報告基因分型或無法統(tǒng)計基因型頻數(shù)的;③相同或相似內(nèi)容亦或重復發(fā)表的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取? 所有入選文獻的數(shù)據(jù)由兩人獨立進行篩選，閱讀及錄入并交互核對。每個研究主要收集以下數(shù)據(jù)：第一作者名稱，發(fā)表時間，樣品來源地區(qū)，不同基因型組的體重增加與未增加人數(shù)。

1.4文獻質(zhì)量評價? 使用文獻質(zhì)量評價量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）中文版對納入研究的文獻質(zhì)量進行評價。從可比性、選擇性、暴露3方面評價文獻質(zhì)量，總分0～9分，分數(shù)越高代表質(zhì)量越高，≤5分被認為是低質(zhì)量文獻。

1.5統(tǒng)計學處理? 首先對納入的文獻進行異質(zhì)性檢驗（Q檢驗：P<0.010，I2>50%），如果各項研究結果之間無異質(zhì)性存在且一致性較好則采用固定效應模型（Mantel.Haenszel法）。如果異質(zhì)性存在，則采用隨機效應模型（DerSimonian.Laird法）。-759C/T位點多態(tài)性與抗精神病藥物誘導的體重增加之間的關聯(lián)強度使用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）進行評價。發(fā)表偏倚通過漏斗圖和Peters檢驗來進行。使用軟件為RevMan 5.3進行敏感性分析，通過亞組分析和逐個除去不同研究再進行Meta分析來評價，以排除某一研究后的合并OR值和95%CI的最大值和最小值來判斷結果的可信性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1納入研究情況? 共檢索到相關文獻202篇文獻，閱讀題目、摘要和全文，根據(jù)納入和排除標準以及結合文獻質(zhì)量評價結果最終對文獻做如下處理：剔除157篇內(nèi)容不相關的文獻，剔除29篇無法獲得具體基因型數(shù)據(jù)的文獻以及對體重或BMI增加沒有具體定義的文獻，剔除2篇文獻數(shù)據(jù)重復的文獻。最終納入14篇文獻的20個病例匹配對照研究（其中研究對象為高加索人群的12篇，東亞人群的8篇），納入流程見圖1，基本信息見表1。

2.2 HTR2C 受體基因-759C/T多態(tài)性與抗精神病藥物誘導的體重增加的Meta分析

2.2.1 HTR2C-759T與體重增加 精神分裂癥患者總體人群（CT+TT）vs CC：納入的20篇文獻中基因型特征見表2。等位基因頻數(shù)的OR值 P<0.0002，I2=60%，各研究間存在異質(zhì)性，選用隨機效應模型進行統(tǒng)計合并，[（CT+TT）/CC 合并OR=0.42，95%CI（0.26～0.66），P=0.0002]，說明HTR2C基因-759T多態(tài)性與精神分裂癥患者抗精神病藥致體重增加之間存在顯著負相關。亞組分析中，高加索人群含HTR2C-759T體重增加人數(shù)的占比顯著低于CC基因型體重增加人數(shù)的占比[OR=0.48，95%CI（0.26～0.88），P=0.020]，在東亞人群中相關性更加顯著[OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002]。Meta分析詳細結果見圖2。

2.2.2 HTR2C-759C與體重增加? 精神分裂癥患者總體人群（CT+CC）vs TT：納入的4組數(shù)據(jù)基因型特征見表3。等位基因頻數(shù)的OR值P=0.05，I2 = 37%，各研究間不存在異質(zhì)性，選用固定效應模型進行統(tǒng)計合并，[（CT+CC）/TT合并OR=2.29，95%CI（1.00～5.23），P=0.05];HTR2C基因-759C與精神分裂癥患者抗精神病藥致體重增加之間存在正相關趨勢。亞組分析中，高加索人群攜帶HTR2C-759C體重增加人數(shù)的占比高于TT基因型體重增加人數(shù)的占比[OR=2.58，95% CI（0.61～10.94），P=0.20]，在東亞人群中相關趨勢更加明顯[OR=2.13，95%CI（0.78～5.86），P=0.14]，但在兩類人群中差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。Meta分析詳細結果見圖3。

2.3敏感性分析及偏倚分析? 在分析HTR2C-759C/T多態(tài)性與抗精神病藥物引發(fā)的體重增加關系的分析中，逐個去除每篇研究后的Meta分析結果，所有的Meta分析中95%CI均>1，P均<0.05，說明每個單項研究都不足以逆轉(zhuǎn)總的Meta分析結果。發(fā)表偏倚分析用Peters檢驗（t=0.633，df=17，P=0.535）;說明不存在發(fā)表偏倚。漏斗圖呈漏斗狀分布，未發(fā)現(xiàn)存在顯著不對稱，見圖4、圖5。

3討論

幾乎所有的抗精神病藥物都會引起體重增加。首次服用抗精神病藥物的病人引起的體重增加更為顯著[18]，已成為抗精神病藥物聯(lián)合觀察的一個重要危險因素。目前，對奧氮平等非典型 APs引起的體重增加和糖脂代謝紊亂的確切機制還不清楚。研究認為[19]，人類非典型APs引起的體質(zhì)量增加可能機制有：增強食欲、減少活動和直接影響代謝調(diào)節(jié)。二代抗精神病藥通過靶向HTR2C，阻斷其與5-HT的結合（5-HT是飽腹因子），引起飽腹感缺失，可能是導致體重增加的原因。在動物實驗中，暴露于抗精神病藥物奧氮平6周的小鼠，尤其是在雌性小鼠中，會出現(xiàn)顯著的體重增加。與人類治療類似的是，給予奧氮平的小鼠還顯示出更高的食物攝取量，以及與胰島素抵抗和糖尿病有關的代謝變化。在缺乏HTR2C的轉(zhuǎn)基因小鼠中，血糖和體重增加幾乎不存在，這表明HTR2C是奧氮平引起代謝副作用的關鍵靶點。

HTR2C基因啟動子區(qū)多態(tài)性與抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加密切相關。以往研究確定了HTR2C基因啟動子區(qū)3個單核苷酸多態(tài)性位點（-759C/T，-697G/C，-995G/A）和（GT）n二核苷酸重復多態(tài)性位點與肥胖存在關聯(lián)。抗精神病藥源性肥胖可能是多基因相關的疾病，單一基因或許只是以不同的風險率參與其中，難以詮釋其整體異質(zhì)性。G protein β3 、PTPRD、GFPT2等許多參與信號通路的的蛋白因子的SNP位點與APs誘發(fā)的體重增加存在相關性。此外，Reynolds GP等[12]的研究發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過長達10周的抗精神病藥物治療后，HTR2C-759T對男性患者體重增加的保護效應更為顯著，解釋了可能是由于HTR2C基因位于X染色體的原因。在大腦中的研究還顯示，-759T多態(tài)性會減少HTR2C在神經(jīng)元中的表達，降低APs誘導體重增加的易感性。

本研究在既往相關Meta分析的基礎上，納入了更多更新的總計14篇文獻，對HTR2C-759C/T多態(tài)性與抗精神病藥引起的體重增加進行了更為全面的分析。采用依次剔除單個文獻后的Meta分析結果進行敏感性分析，剔除單個文獻后并未對效應量產(chǎn)生明顯影響;通過Peters檢驗和漏斗圖未發(fā)現(xiàn)Meta分析結果有明顯發(fā)表偏倚，提示Meta分析的結果較可靠。盡管有研究證實HTR2C-759C/T多態(tài)性對精神分裂癥患者服用抗精神病藥物引發(fā)的體重增加沒有保護作用[8]，Ma X等[3]Meta分析只發(fā)現(xiàn)了HTR2C-759T與抗精神病藥引起的體重增加存在相關趨勢。但我們的Meta分析證明兩者間存在顯著的副相關性（P<0.05），無論是在高加索還是東亞人群，-759T對體重的保護效應都達到了非常顯著的水平（P<0.0001），特別是對東亞人群（P<0.001），表明人種差異對多態(tài)性的功能并無大的影響。而-759C不存在體重保護效應，無論是在高加索還是東亞人群，結果均無統(tǒng)計學意義。說明HTR2C-759T是抗精神病藥引起的體重增加的保護因子，這個結論和之前的很多研究結果都不同。本研究納入的一些文章樣本量較小，可能會導致文獻之間存在異質(zhì)性。今后還要進行大樣本、多基因序列的研究，以便更全面、更準確地了解抗精神病藥源性肥胖的分子遺傳學機制，為有效預防該不良反應提供依據(jù)。

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收稿日期：2019-3-21;修回日期：2019-4-3

編輯/肖婷婷